Aspergillose invasive probable sans radiologie préspécifiée: proposition d’inclusion d’une nouvelle catégorie d’aspergillose et implications pour l’étude de nouvelles thérapies

Aspergillose invasive probable sans radiologie préspécifiée: proposition d’inclusion d’une nouvelle catégorie d’aspergillose et implications pour l’étude de nouvelles thérapies

Contexte L’Organisation européenne de recherche et de traitement du cancer EORTC et le groupe d’étude sur les mycoses MSG définition de l’aspergillose invasive utilisée dans les essais cliniques manque de sensibilité Nous supposons que donner un poids inférieur aux résultats radiologiques préspécifiés chez les patients avec un résultat positif au test de galactomannane Les dossiers médicaux des patients ayant des cas d’aspergillose invasive traités dans un institut de cancérologie de référence de janvier à décembre ont été examinés. L’aspergillose a été diagnostiquée comme étant des témoins probables ou probables de l’EORTC-MSG ou une aspergillose invasive probable sans critères radiologiques prédéfinis. diffèrent des premiers par l’inclusion de patients dont les infiltrats pulmonaires, bien que bien décrits dans l’aspergillose invasive, ne répondent pas aux exigences de l’EperC-MSG en matière d’aspergillose invasive. Les caractéristiques hôte, clinique et mycologique et la survie des cas et des témoins s Les patients avaient un âge médian de plusieurs années, et étaient des hommes Tous avaient reçu un traitement antinéoplasique, y compris une greffe de cellules souches [%] Aspergillose patients atteints de poumons, patients sinus ou À l’exception d’une numération plaquettaire médiane initiale plus élevée et d’une neutropénie plus courte, il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes sur tous les critères prédéfinis, y compris la survie à la semaine et à la semaine. Onze des cas ont été reclassés comme témoins. des inclusions ultérieures Sauf pour les consolidations moins bien circonscrites, les caractéristiques hôtes, cliniques, radiologiques et mycologiques et les résultats des patients avec une aspergillose invasive probable mais sans critères radiologiques prédéfinis sont similaires à ceux de l’aspergillose invasive EORTC-MSG. de nouvelles thérapies permettra d’augmenter le pool de eligibl e étudie les participants et améliore la vitesse et l’efficacité des essais

En dépit de la disponibilité de médicaments efficaces, le fardeau de l’aspergillose invasive reste significatif Les tentatives pour améliorer le pronostic de l’aspergillose invasive ont reposé sur l’application précoce de tests diagnostiques plus sensibles, tels que la tomodensitométrie thoracique CT et sérodiagnostic avec GMI en série et / ou –β-D-glucan BDG , et l’évaluation de nouvelles stratégies antifongiques dans des essais cliniques randomisés Parce que l’absence de critères diagnostiques standards pour l’aspergillose invasive obstacle à la conduite d’essais cliniques randomisés, l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer EORTC et le groupe d’étude sur la mycose MSG ont élaboré les définitions consensuelles EORTC-MSG pour le diagnostic de l’aspergillose invasive critères cliniques, radiologiques et mycologiques, y compris la culture et sérodiagnostic sérum GMI ou BDG Par makin Il est possible de mener des essais cliniques randomisés dans le monde entier, ces définitions représentent une avancée majeure dans le domaine. Cependant, leur performance diagnostique est faible% -%, comparé à l’étalon or de l’autopsie essais cliniques de nouvelles thérapies Plusieurs facteurs expliquent la performance limitée de ces critères diagnostiques experts Le premier facteur est un manque de validation prospective Le second facteur est biaisé vers les patients atteints de maladie avancée Ces définitions ont été dérivées de publications plus anciennes – , avant la disponibilité de la GMI sérique et des thérapies plus efficaces , et étaient plus représentatifs des patients atteints de maladie avancée Le troisième facteur est les attributs de test pauvres Les résultats de CT pulmonaire des patients atteints d’aspergillose invasive prouvée ou probabiliste EORTC-MSG poids de diagnostic malgré le fait qu’ils ne sont pas spécifiques , dépendent de l’observateur [ ], pas facilement quantifiable, et transitoire, comme le signe du halo Ils peuvent même être trompeurs; En effet, l’aggravation des résultats peut représenter une reconstitution immunitaire et un syndrome inflammatoire chez un patient dont l’aspergillose invasive se résorbe , et le signe du croissant de l’air et les lésions cavitaires peuvent être observés avec une infection répondante De plus, les résultats radiologiques des sites extrapulmonaires sont mal définis Contrairement à l’imagerie CT, le sérodiagnostic GMI remplit tous les critères comme un marqueur de substitution pour le diagnostic et l’évaluation des résultats de l’aspergillose invasive , avec des performances élevées chez les patients atteints de néoplasmes malignes hématologiques et très forte corrélation avec les résultats à l’examen d’autopsie La surveillance GMI en série a été montré pour raccourcir significativement le temps de diagnostic et de traitement préventif préventif antifongique Ceci, à son tour, est censé modifier positivement la maladie et ralentir le développement du plus manifestations manifestes qui sont requises par l’aspergillose invasive EORTC-MSG Quatrièmement, l’EORT Les critères d’aspergillose invasive C-MSG ont été dérivés de patients atteints de neutropénie profonde et prolongée et peuvent ne pas s’appliquer à ceux présentant une immunodéficience sévère des lymphocytes T, tels que les receveurs HCT de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou d’organes solides, les patients atteints de néoplasies malignes hématologiques chroniques, etc. Ces patients peuvent présenter avec des images plus discrètes, y compris les consolidations mal définies, l’atténuation verre dépoli, les petits nodules & lt; cm, et d’autres résultats , dont aucun ne se qualifie comme critère diagnostique dans l’aspergillose invasive EORTC-MSG En raison de l’expansion de la population à risque, des conséquences cliniques majeures de l’aspergillose invasive et du nombre limité de thérapies efficaces, Il est crucial que l’inscription à des essais cliniques randomisés de thérapies potentiellement efficaces contre l’aspergillose invasive soit facilitée pour que ces essais soient effectués rapidement, efficacement et à un coût minime . L’objectif de cette étude était d’identifier des critères qui amélioreraient le % de sensibilité diagnostique des définitions de l’aspergillose invasive EORTC-MSG Nous avons émis l’hypothèse que les patients à risque d’aspergillose invasive remplissent tous les critères pour l’aspergillose invasive EORTC-MSG plus une exigence pour un résultat positif au test GMI, mais qui ne présentent pas le préspécifié critères radiologiques pour l’aspergillose invasive EORTC-MSG, ont en fait une aspergillose invasive Dans ce rapport de cas consécutifs d’aspergillose invasive chez des patients à haut risque soignés dans un centre de myélome avec des tests sérologiques fréquents, nous montrons que les facteurs hôtes, les caractéristiques cliniques, les critères mycologiques et la survie au, et semaines après le diagnostic chez ces patients sont appelés aspergillose invasive probable sans critères radiologiques prédéfinis sont presque identiques à ceux des patients présentant une aspergillose invasive EORTC-MSG prouvée ou probable

Patients et méthodes

ont été classés comme prouvés ou probables selon le groupe de contrôle EORTC-MSG ou comme aspergillose invasive probable sans critère radiologique préspécifié. Cette dernière catégorie répondait aux mêmes critères que le précédent plus un résultat positif au test GMI sérique requis, sauf que les résultats des infiltrations pulmonaires anormales ne répondaient pas aux critères radiologiques EORTC-MSG suivants: lésions denses et bien circonscrites, signe du croissant de l’air ou cavité. Un diagnostic de sinusite a été posé en présence de signes cliniques: toux sèche, écoulement postnasal, obstruction nasale. , des décharges nasales, des douleurs sinusales et des images tomodensitométriques compatibles avec la sinusite. Tous les résultats étaient temporairement liés à la période à risque et les autres causes exclues. Le test GMI sérique a été réalisé en série une semaine après le début du traitement antinéoplasique. instructions du fabricant Platelia Aspergillus EIA; Bio-Rad Un résultat positif au test GMI a été défini comme un indice de densité optique de ≥ début août, suivi par un dosage sérique de BDG Fungitell; Les patients de Cape Cod ont été évalués une fois par semaine et les résultats ≥ pg / mL ont été considérés comme positifs. Les patients présentant des résultats GMI et / ou BDG faussement positifs ont été exclus.Les variables étudiées ont été examinées à des moments précis, immédiatement avant le début de la chimiothérapie. La date du premier résultat positif au test GMI était considérée comme la date du diagnostic de l’aspergillose invasive. Les variables avant l’aspergillose invasive incluaient les caractéristiques démographiques, le cancer sous-jacent et sa rémission de statut ou la maladie active. , type de traitement chimiothérapie, HCT autologue ou allogénique, nombre d’HCT antérieurs, dose cumulée de corticostéroïdes en milligrammes équivalent à la prednisone, administration d’autres agents immunosuppresseurs, numération leucocytaire, numération lymphocytaire et plaquettaire absolue, taux sérique de bilirubine et de créatinine, cytomégalovirus sérologie, taux sériques normaux Immunoglobulines non impliquées chez les patients atteints de myélome multiple et nombre absolu de CD dans le mois précédant le diagnostic d’aspergillose invasiveVariables après aspergillose invasive: manifestations cliniques et radiologiques de l’aspergillose invasive, profondeur et durée de la neutropénie, numération absolue des neutrophiles au diagnostic d’aspergillose invasive, réactivation du cytomégalovirus dans les jours suivant le diagnostic et les infections virales respiratoires concomitantes, plusieurs variables GMI nombre de résultats positifs, aire sous la courbe GMI, valeur de pointe, temps jusqu’à la valeur maximale, et le temps de normalisation, traitement antifongique et survie aux,, et semaines La dynamique du BDG a également été examinée. La prophylaxie antifongique consistait en fluconazole, en mg par voie orale, quotidiennement pendant la neutropénie, qui était définie comme un nombre absolu de neutrophiles & lt; neutrophiles / mm et a été considéré comme sévère lorsque le nombre de neutrophiles était & lt; neutrophiles / mm Récupération hématopoïétique rapportée au nombre absolu de neutrophiles consécutifs ≥ neutrophiles / mm La chimiothérapie était considérée comme myélosuppressive si elle entraînait une neutropénie et un myéloablatif si elle nécessitait des images HCT autologues ou allogéniques. Des images radiologiques ont été rapportées selon les recommandations publiées Thérapie antifongique Le voriconazole ou l’amphotéricine B liposomale [AmBisome] aux doses recommandées pour le traitement de l’aspergillose invasive a été instauré après le premier résultat positif au test GMI sérique et la confirmation de l’aspergillose invasive selon des critères hospitaliers, cliniques et radiologiques. Un traitement adjuvant a été ajouté selon les indications cliniques Aucune tentative n’a été faite pour fournir des soins différents aux patients sur la base de leurs résultats radiologiques, qu’ils soient spécifiques ou non selon les critères EORTC-MSG L’objectif principal de cette étude consistait à comparer les caractéristiques des cas et des témoins avec les caractéristiques hôte, clinique, radiologique et mycologique et la survie servant de points d’étude spécifiques. Les données catégorielles ont été analysées en utilisant les tests exacts de x ou de Fisher, et les variables continues ont été comparées au test de Wilcoxon. les courbes ont été construites par la méthode de Kaplan-Meier et comparées par le log-rank, en tenant compte de la date du diagnostic d’aspergillose invasive et de la date du décès ou du dernier suivi, censuré au lendemain du diagnostic d’aspergillose invasive. la sinusite est généralement associée à de meilleurs résultats que l’aspergillose pulmonaire invasive, des analyses de survie ont été réalisées; tous les patients et dans lesquels les patients présentant une sinusite à Aspergillus ont été exclus. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel statistique SPSS, version pour Windows SPSS P & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

Au cours de la période d’étude, des épisodes d’aspergillose invasive associée à un résultat positif au test GMI ont été diagnostiqués chez des patients. Quarante-deux épisodes étaient des cas% et ont servi de témoins% Tous sauf les patients avaient un myélome multiple. Comparativement aux lésions pulmonaires d’aspergillose invasive de l’EORTC-MSG telles que prédéfinies, les résultats radiologiques des deux groupes étaient également comparables et consistaient principalement en des cas comparables. Tableau des consolidations mal circonscrites, des infiltrats de verre dépoli et des épanchements pleuraux Tableau Vingt-six des cas classés à l’origine comme aspergillose invasive probable sans critères radiologiques prédéfinis ont été réétudiés à une médiane de plusieurs jours, – jours après leur premier examen tomodensitométrique, et% ont été reclassés comme contrôles en raison de la loppement de consolidations et / ou de macronodules denses et bien circonscrits Les poumons ou les sinus touchant un seul organe étaient plus fréquents chez les cas que les épisodes contrôles [%] vs épisodes [%]; P =, probablement en raison d’une incidence plus élevée de sinusite parmi les anciens épisodes de groupe [%] par rapport aux épisodes [%]

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des épisodes d’aspergillose invasive IA: Prouvés ou probables par l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et le groupe d’étude sur la mycose Contrôles des critères versus IA probables sans critères radiologiques présélectionnés CaseTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des épisodes d’aspergillose invasive IA: Proven ou Probable par l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer et les contrôles des critères du groupe d’étude sur la mycose par rapport aux IA probables sans critères de critères radiologiques préspécifiés

Table View largeTélécharger les résultats cliniques, radiologiques et microbiologiques parmi les épisodes d’aspergillose invasive: prouvés ou probables par l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer EORTC et le groupe d’étude mycose MSG Critères Contrôles versus aspergillose invasive probable sans critères radiologiques présélectionnés CaseTable View largeTélécharger slideClinical, Radiologique, et les résultats microbiologiques parmi les épisodes d’aspergillose invasive: prouvés ou probables par l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer EORTC et le groupe d’étude Mycose MSG Critères Contrôles vs aspergillose invasive probable sans critères radiologiques préspécifiés CasNon différences entre les cas et les contrôles Tableau ont été observés les critères mycologiques, avec des cultures fongiques produisant des espèces d’Aspergillus en% et%, respectivement. Les variables GMI ne différaient pas significativement entre les groupes, y compris la proportion de patients avec GMI en tant que critère mycologique unique. n, délai avant le premier résultat positif, valeur maximale, durée jusqu’à la valeur maximale, temps jusqu’à la normalisation et zone sous la courbe GMI Des résultats similaires ont été observés lorsque les caractéristiques BDG ont été examinées. Tableau Le résultat du test BDG sérique était négatif dans seulement% des épisodes Le traitement principal contre l’aspergillose invasive était le voriconazole en% des patients, suivi par l’amphotéricine B liposomale. La durée médiane du traitement était de plusieurs jours, – jours Les pratiques de traitement ne différaient pas La survie des cas et des témoins était également comparable. Parmi les patients ayant une aspergillose pulmonaire invasive, la survie cumulative journalière était de% pour les cas et de% pour les témoins P = Il n’y avait pas de différence de survie entre les patients ayant des cultures positives ou négatives P =

Figure Vue largeDisque de téléchargementLa survie cumulée des patients atteints d’aspergillose invasive était de% pour l’aspergillose invasive définie par l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer-Mycose, établie ou probable; La survie cumulée des patients atteints d’aspergillose invasive était de% pour l’aspergillose invasive définie par l’Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer-Mycose Study Group, établie ou probable; témoins versus% pour l’aspergillose invasive probable sans critères radiologiques pré-spécifiés P =

Discussion

Les tests sérodiagnostiques en série avec GMI, diagnostics et thérapies antifongiques. Comparés aux outils de diagnostic conventionnels, les tests GMI en série raccourcissent le délai de diagnostic de plusieurs jours avant le diagnostic clinique. Les caractéristiques radiologiques de l’aspergillose invasive EORTC-MSG [,,,] Les caractéristiques manifestes d’EORTC-MSG de l’aspergillose pulmonaire invasive, dérivées d’études publiées il y a quelques années , ont probablement été modifiées par le récent l’application d’un traitement préventif basé sur le sérodiagnostic avec des agents nouveaux, plus efficaces et mieux tolérés, d’une manière qui rappelle l’impact d’une telle stratégie sur les cytomégalovirus, en particulier la pneumonie à cytomégalovirus. avec un taux de mortalité de% L’application d’un nouveau traitement préventif y a nettement réduit l’incidence des patients qui développent des manifestations manifestes et / ou meurent de pneumonie à cytomégalovirus De même, le taux de létalité pour l’aspergillose pulmonaire invasive a progressivement diminué de% dans un examen des cas de à% dans études publiées à partir de through et à% -% dans des rapports plus récents , incluant un taux de létalité en semaines dans la présente série Ce bénéfice de survie cohérent a coïncidé avec l’introduction du traitement préventif basé sur le sérodiagnostic avec un antifongique plus efficace Une telle stratégie n’était pas disponible au moment des rapports plus anciens – sur lesquels reposaient les critères de l’aspergillose invasive EORTC-MSG suggère que ces critères pourraient représenter une aspergillose invasive plus avancée que celle observée actuellement, au moins dans les nombreux centres où la prophylaxie et / ou la thérapie préventive basée sur le sérodiagnostic avec des agents antifongiques actifs dans la moisissure sont appliquées, et peuvent donc ne pas refléter Une différence entre les groupes était le meilleur statut immunitaire des patients avec aspergillose invasive sérologique, comme suggéré par un nombre de plaquettes significativement plus élevé, une neutropénie plus courte, une plus faible propension à l’implication des sinus et des poumons contre les sinus, et une tendance un taux plus élevé d’infections virales respiratoires concomitantes chez les témoins% vs%; P = L’impact de ces infections virales sur le profil radiologique de l’aspergillose invasive doit être mieux évalué Une limitation significative de la définition EORTC-MSG de l’aspergillose invasive est que les résultats radiologiques non spécifiques reçoivent le même poids que les critères mycologiques spécifiques d’Aspergillus. non spécifique , difficilement quantifiable, dépendant de l’observateur , transitoire , ou même trompeur dans le cadre d’une reconstitution immunitaire rapide , et le croissant d’air et les lésions cavitaires peuvent représenter l’aspergillose en raison de ces Puisque les résultats radiologiques des sites extrapulmonaires d’aspergillose invasive sont mal définis, nous recommandons de revoir les définitions de l’aspergillose invasive. Comme pour d’autres infections comme le cytomégalovirus, un poids plus important devrait être attribué aux critères microbiologiques spécifiques d’Aspergillus, par opposition aux résultats radiologiques non spécifiques. contraste avec les limites de l’imagerie, ser L’odiagnostic avec GMI spécifique à Aspergillus remplit tous les critères comme un marqueur de substitution pour le diagnostic et l’évaluation des résultats de l’aspergillose invasive Nos résultats ont des implications importantes L’ajout d’aspergillose invasive sérologique supportée par les tests augmentera significativement la sensibilité de l’aspergillose invasive. Définitions de l’aspergillose invasive EORTC-MSG et, par conséquent, améliorer notre capacité à conduire rapidement et efficacement des essais cliniques randomisés de thérapies invasive aspergillose Notre étude partage les limites des études rétrospectives et a un faible taux d’autopsie. Cependant, la définition de cas d’aspergillose invasive soutenue par un test sérologique a été établie prospectivement, et la surveillance série GMI et BDG faisait partie de nos normes de soins prédéfinies. Les études futures devraient étendre nos résultats à d’autres populations à risque d’aspergillose. caractère clinique, radiologique et mycologique L’aspergillose invasive soutenue par un test sérologique est similaire à celle de l’aspergillose invasive EORTC-MSG sauf pour les consolidations moins bien sérifiées. L’aspergillose invasive sérologic-soutenue par le test représente vraisemblablement un stade précoce de la maladie et devrait donc être considérée comme une aspergillose invasive probable. patients avec aspergillose inscrire invasive soutenue test sérologique va augmenter le nombre de participants à l’étude admissibles, une étape cruciale en vue d’améliorer la vitesse, l’efficacité et les coûts des essais cliniques randomisés de nouvelles thérapies

Remerciements

Appui financier Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico CNPq, Bresil brésilien / – à MN, et Coordinação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Supérieur CAPES, subvention Brésil – aux conflits d’intérêts SANPotential EJA a reçu un financement de recherche de Pfizer et Astellas Tous les autres auteurs: pas de conflits

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