Suivi des microbes dans la septicémie: Les progrès dans le traitement apportent des défis pour l’épidémiologie microbienne

Suivi des microbes dans la septicémie: Les progrès dans le traitement apportent des défis pour l’épidémiologie microbienne

Pendant les années s et s, la recherche sur le sepsis a propulsé des douzaines de candidats thérapeutiques potentiels dans des essais cliniques sans qu’une seule approche thérapeutique novatrice n’intervienne dans l’arène clinique après la publication de l’essai historique PROWESS , qui a montré un bénéfice de survie associé à la protéine C pour le traitement du sepsis sévère, il y a eu une série d’essais positifs d’intervention sur le sepsis étudiant le contrôle glycémique intensif, la thérapie à faible dose de stéroïdes et la thérapie dirigée vers un but précoce Le fait que l’efficacité de ces certains types d’infection ne devraient pas nuire à l’importance d’une compréhension complète de l’épidémiologie microbienne du sepsis La thérapie antimicrobienne empirique reste le pilier du traitement de la septicémie De plus, parmi un certain nombre de nouveaux traitements prometteurs en phase II et III, plusieurs ont des modes d’action spécifiques aux agents pathogènes. Le ciblage optimal des antibiotiques et de de nouveaux traitements pour les groupes de patients spécifiques qui en bénéficieront représentent un défi majeur pour la réduction de la mortalité par septicémie Ceci nécessite des données épidémiologiques détaillées, à jour et locales. Il devient de plus en plus clair que la nature de l’infection sous-jacente est un Les futurs essais d’interventions de sepsis, guidés par des données de haute qualité sur l’épidémiologie microbienne, pourraient bien devoir se concentrer sur des sous-groupes de patients atteints de différentes formes d’infection. Enfin, avec le défi croissant de la résistance aux antimicrobiens et la rareté des nouveaux antibiotiques, en particulier pour les infections à germes pathogènes à Gram négatif, il est plus important que jamais de comprendre correctement les forces qui déterminent les changements dans l’épidémiologie microbienne de la septicémie.

Le concept de «septicémie» en tant que réponse inflammatoire systémique à l’infection découle du fait que la pathologie de la septicémie ne concerne pas uniquement ou même principalement le micro-organisme infectant, mais que la réponse inflammatoire de l’hôte joue un rôle majeur. Le syndrome de réponse inflammatoire et les niveaux de sévérité de la septicémie, c’est-à-dire septicémie, septicémie sévère et choc septique ont été décrits dans , et bien que la définition du syndrome de réponse inflammatoire systémique ait été modifiée pour inclure un éventail plus large de variables. La sepsie comme réponse inflammatoire à l’infection a résisté à l’épreuve du temps Les essais réussis d’intervention sur la sepsie attestent de la validité du sepsis en tant qu’entité pathologique. L’importance clinique de la sepsie ne fait aucun doute. États qui augmente et les taux de mortalité jusqu’à%, en fonction de la gravité Néanmoins, il est clair qu’au moins une partie de t L’hétérogénéité clinique qui caractérise le syndrome de septicémie résulte de l’hétérogénéité de la pathologie sous-jacente, notamment de la nature de l’infection et de la réponse immunitaire déclenchée . Ainsi, lors du choix des traitements en clinique et de l’assignation des patients aux essais cliniques, de l’infection sous-jacente est extrêmement important

Épidémiologie microbienne de la septicémie

Les SARM sont des descendants directs du clone S aureus résistant à la pénicilline connu sous le nom de «phage type», qui était pandémique dans les s et a disparu après l’introduction de pénicillines résistantes à la pénicillinase Bien que les études internationales et multicentriques Un exemple évident est la grande disparité géographique des taux d’infection à S aureus et à SARM. Kuehnert et al ont signalé des taux d’hospitalisation près de% plus élevés pour S. aureus dans le sud des États-Unis, par rapport à l’ouest du pays, et des différences comparables dans les taux de résistance à la méthicilline Même entre hôpitaux géographiquement proches, les taux de pathogènes individuels provoquant la septicémie et les taux de résistance varient al a rapporté différents spectres de micro-organismes et de profils de résistance aux antibiotiques chez des isolats trouvés en cas de pneumonie sous ventilation assistée dans les unités de soins intensifs – différences qui reflètent probablement des différences dans les charges des cas Les unités de transplantation hépatique peuvent présenter des taux élevés de septicémie candidose, par exemple. La prévalence des espèces Gram négatif résistantes, telles que les espèces Stenotrophomonas et Acinetobacter Les éclosions de souches ou d’espèces résistantes de ce type dans des unités hospitalières individuelles sont de plus en plus fréquentes. Une épidémie d’infection par des coliformes produisant des β-lactamases à spectre étendu Les cultures de surveillance des patients de l’unité de soins intensifs sont parfois utilisées pour détecter ou surveiller les taux de bactéries résistantes dans le contexte du SARM, par exemple, une telle approche est prouvée pour réduire la bactériémie à SARM [ Le rôle des données de surveillance dans le traitement empirique de la septicémie reste à déterminer. Un autre facteur à prendre en compte est que l’étiologie microbienne de la septicémie varie considérablement en fonction du foyer anatomique de l’infection sous-jacente. Infection sanguine, infection des voies intravasculaires, infection abdominale et infection des voies urinaires La fréquence à laquelle les différents agents pathogènes provoquent la septicémie varie considérablement entre ces sites . Une limitation de la production de bonnes données épidémiologiques sur les causes spécifiques de septicémie a été Absence de consensus sur les définitions diagnostiques de ces formes communes d’infection Le Forum international sur les septicémies a récemment proposé des critères diagnostiques pour les formes les plus courantes d’infection dans les unités de soins intensifs, qui devraient améliorer la qualité des données épidémiologiques à l’avenir. important de considérer que les changements dans l’épidémiologie microbienne Cette situation est bien illustrée par la résurgence récemment signalée de bactéries gram-négatives comme causes de bactériémie associée aux soins de santé dans une unité de soins intensifs dans un hôpital nord-américain, possiblement associée à l’utilisation de cathéters veineux centraux imprégnés d’antibiotiques avec une certaine activité sélective contre les bactéries gram-positives Une limitation potentiellement importante à notre compréhension actuelle de l’épidémiologie microbienne de la septicémie est que l’étiologie microbienne de la septicémie n’est établie que dans ~% des cas. cette lacune comprend sans doute l’utilisation antérieure d’antimicrobiens, l’insensibilité des diagnostics standards, et l’échec dans des cas individuels pour un échantillonnage approfondi, il peut être erroné de supposer que le pourcentage restant comprend la même distribution de pathogènes que ceux identifiés dans la septicémie confirmée microbiologiquement. à la fois la détection directe de matériel génétique pathogène spécifique dans un milieu de culture clinique ex., l’hybridation in situ fluorescente est très proche d’être utilisé cliniquement Les forces et les mérites relatifs des différentes approches disponibles ont été examinés récemment Quelles données limitées existent sur la sensibilité et la spécificité des molécules Les approches, comparées à la microbiologie basée sur la culture, montrent que la performance varie considérablement et dépend du groupe de patients étudié. Nous ne connaissons pas d’études sur le sepsis spécifiquement, mais l’application de techniques telles que la PCR à large spectre. peut produire une image épidémiologique très différente En résumé, la qualité des données sur l’épidémiologie microbienne de la septicémie dépend de la spécificité des données par rapport au contexte clinique, généralement l’USI; mis à jour régulièrement, à la fois en termes de gamme d’espèces microbiennes causant la septicémie et les profils de résistance aux antimicrobiens; et capable de fournir des informations sur l’étiologie de la septicémie survenant dans différents sites anatomiques

L’importance de l’épidémiologie microbienne

L’importance de bonnes données locales de qualité sur l’étiologie microbienne du sepsis provient principalement de l’impact sur les soins aux patients. Ces données peuvent être utilisées pour élaborer des lignes directrices locales pour réduire la résistance aux antimicrobiens et augmenter la proportion de patients recevant des soins appropriés. L’application de telles données épidémiologiques n’est toutefois pas entièrement simple. L’expérience de Rahal et al a montré que l’impact, ainsi que la complexité, de la mise en œuvre des directives de prescription sur la base de l’épidémiologie antimicrobienne sont bien contrôlés. infection à Klebsiella pneumoniae pharmacorésistante dans leur établissement par classe, limitant toutes les utilisations de céphalosporines et de céphamycines, mais après l’augmentation concomitante de l’utilisation de l’imipénème, ils ont observé des taux accrus de résistance au carbapénème chez les espèces Acinetobacter et Pseudomonas En essayant de contrôler l’épidémiologie microbienne, antimicrobienne prescrire doit être considéré comme faisant partie d’une politique beaucoup plus large de contrôle des infections et doit prendre en compte que l’utilisation d’antibiotiques dans une classe peut choisir la résistance non seulement à cette classe, mais aussi à d’autres classes d’antibiotiques. Les choix antimicrobiens pour le traitement du sepsis devraient rester empiriques dans un avenir prévisible. Ces choix ne peuvent être aussi bons que les données épidémiologiques qui les informent. Dans la pratique clinique de routine, les patients développant une septicémie reçoivent fréquemment un traitement antibiotique inapproprié, car il ne les tolère pas. Dans une analyse des patients recrutés pour l’essai sur les protéines de fusion du récepteur TNF IgG lenercept p, Harbarth et al ont constaté que% des patients avaient reçu un traitement antibiotique inapproprié éructation. Rapports sur l’état de la septicémie selon l’efficacité de l’antimicrobien la thérapie suggèrent que les taux de thérapie inappropriée peuvent être beaucoup plus élevés en routine, c pratique clinique L’importance d’une antibiothérapie appropriée pour une infection grave est associée à une mortalité plus faible, à une hospitalisation plus courte et à des coûts de soins de santé moins élevés La littérature abondante en la matière a récemment été examinée ailleurs [ En fait, les différences associées à une antibiothérapie appropriée et inappropriée dépassent les avantages de survie signalés pour chacune des avancées majeures du traitement de la septicémie: protéine C activée, corticostéroïdes à faible dose, contrôle glycémique et traitement précoce ciblé. Ceci est illustré par Ces avantages de survie peuvent survenir parce que le traitement est précoce et efficace, mais d’autres facteurs sont également susceptibles de jouer un rôle Les patients qui reçoivent un traitement inapproprié peuvent être plus gravement malades et avoir une plus grande comorbidité, et les organismes l’infection peut être différente et peut-être associée à En outre, la plupart des données attestant le bénéfice d’une antibiothérapie précoce appropriée ont été obtenues dans des études menées auprès de groupes de patients particuliers, par exemple ceux atteints de bactériémie. Plusieurs études confirment l’importance d’une antibiothérapie adaptée au traitement de la septicémie. ou un choc septique, et Micek et al ont récemment démontré que la mise en œuvre de recommandations d’antibiotiques dans le cadre d’un protocole standard pour le traitement de la septicémie diminue la proportion de patients atteints de sepsis recevant un traitement antibiotique inapproprié et améliore le tableau des résultats

, l’effet très significatif de l’antibiothérapie antérieure Un ensemble de données cliniques convaincantes soutient l’hypothèse logique selon laquelle les schémas antibiotiques empiriques pour le traitement du sepsis devraient éviter les classes de médicaments précédemment utilisées . Singh et al , par exemple, ont démontré que lorsque le traitement par ciprofloxacine de courte durée était comparé au traitement standard pour suspicion de pneumonie associée à la ventilation, les résultats étaient similaires, mais les taux d’infections subséquentes résistantes aux antimicrobiens étaient nettement Les données sur l’épidémiologie microbienne du sepsis sont également cruciales pour le développement et la mise en œuvre éventuelle de nouveaux traitements de la septicémie. En partie motivée par le succès de la drotocogine-α, l’enthousiasme de l’industrie pharmaceutique pour le développement de nouvelles interventions sur la sepsie sont faits pour développer Certaines des premières études d’intervention sur le sepsis se sont concentrées sur les antagonistes de l’endotoxine gram-négative Malgré des données précliniques encourageantes montrant l’efficacité, ces agents n’ont pas réussi à devenir des traitements utiles. Néanmoins, les raisons en sont probablement les suivantes: avait plus à voir avec la faible puissance des réactifs spécifiques et leur utilisation chez les patients atteints de sepsis à médiation non endotoxine Notre compréhension des mécanismes d’interaction endotoxine avec le système immunitaire inné a énormément progressé ces dernières années Plus important encore, le rôle central de Des récepteurs de reconnaissance des pathogènes hôtes, tels que les récepteurs TLR, ont été établis, le TLR étant identifié comme le principal récepteur des endotoxines . Deux agents bloquant l’activation des cytokines TLR entrent dans des essais cliniques de phase III sur la base de données prometteuses de phase I / II Eritoran est un analogue synthétique du lipide A, le très conser Le TAK est une petite molécule dérivée du cyclohexène et un puissant inhibiteur des réponses médiées par les TLR à l’endotoxine De même, de nouvelles thérapies spécifiques aux agents pathogènes Des médiateurs positifs sont à l’horizon, par exemple les dispositifs d’élimination des exotoxines Gram positif et les préparations d’anticorps spécifiques ou enrichis ciblant les toxines gram-positives. La grande majorité des antibiotiques utilisés aujourd’hui ont été créés sur la base de structures moléculaires identifiées au milieu de Au cours des dernières années, l’industrie pharmaceutique a effectivement abandonné la recherche de nouvelles classes d’antibiotiques. Toutefois, ces dernières années, des antibiotiques de nouvelles classes sont entrés en pratique clinique: linézolide, oxazolidinone et daptomycine, un lipopeptide. , les deux ayant été découvert & gt; Il y a des années En raison des inquiétudes croissantes concernant la résistance aux antibiotiques et peut-être encouragées par le succès de ces médicaments sur le marché, l’industrie pharmaceutique semble avoir montré un intérêt renouvelé pour l’identification de nouveaux antibiotiques. Les scientifiques de Merck ont ​​identifié à partir de Streptomyces platensis un inhibiteur de la synthèse des acides gras bactériens, appelé platensimycine, qui présente une activité antibiotique à large spectre contre les organismes Gram-positifs Les défensines sont des peptides antibiotiques exprimés par les bactéries Gram-positives. Mygind et al ont rapporté une activité très prometteuse de la plectasine, une défensine identifiée chez Pseudoplectania nigrella, contre les bactéries gram-positives à la fois in vitro et dans un modèle murin de péritonite Salzman et al ont rapporté l’activité de l’homme defensin HD- contre Sa Lmonella enterica Infection à sérotype Typhimurium chez les souris transgéniques HD Ces développements sont évidemment une cause d’optimisme à un moment où l’évolution de la résistance aux antimicrobiens semble progresser plus rapidement que le développement de nouveaux antibiotiques. Deux problèmes existent d’abord: l’évaluation des antibiotiques L’évaluation d’un nouvel agent contre, par exemple, la septicémie à SARM, dans un essai clinique dans lequel une proportion significative du groupe d’étude développe un sepsis dû à des bactéries gram-négatives risquerait la perte d’un médicament de valeur par un erreur de type II Deuxièmement, l’utilisation clinique subséquente de nouvelles thérapies sepsis doit viser précisément le sepsis causé par des infections résistantes aux agents actuellement disponibles, aux bactéries gram-positives résistantes à la méthicilline ou aux glycopeptides, par exemple, pour minimiser le développement de la résistance à la suite d’une surutilisation Dans ces deux contextes, l’utilisation appropriée de nouveaux traitements dépendra avant tout de la qualité de l’épidémiologie microbienne disponible

Comprendre l’épidémiologie

À mesure que l’épidémiologie microbienne du sepsis évolue vers des espèces et des souches résistantes aux antibiotiques, il devient de plus en plus important de mieux comprendre les pressions à l’origine de ces changements, afin de pouvoir réagir, limiter ou même inverser ce processus et minimiser les pratiques Pour des raisons historiques, il existe un corpus de données considérable concernant l’impact de la surveillance active et des mesures de lutte contre les infections sur les taux de pathogènes Gram positifs résistants aux antibiotiques. Le même corpus d’informations n’existe pas encore pour d’autres espèces résistantes aux antibiotiques. Le rôle de l’utilisation d’antibiotiques dans l’émergence de la résistance peut différer selon les espèces gram négatives et les différentes classes d’antibiotiques. Le programme de surveillance MYSTIC de la résistance aux antimicrobiens, qui inclut les centres de santé dans les pays, n’a détecté aucune augmentation de la résistance au carbopénème. organismes gram-négatifs, contrastant les taux croissants de résistance à la ciprofloxacine, et diminution des taux de résistance à la pipéracilline-tazobactam et à la ceftazidime pour les espèces Enterobacter et Citrobacter Les infections à coliformes produisant des β-lactamases à spectre étendu se sont concentrées jusqu’à présent dans des unités hospitalières individuelles, et par conséquent, le rôle de «rechercher et détruire». L’impact du cycle antibiotique sur le contrôle de la résistance chez les organismes Gram négatif nécessite une évaluation minutieuse, non seulement de son impact sur la résistance, mais aussi de son impact. sur les résultats cliniques Les restrictions de prescription strictes impliquées dans le cyclisme antibiotique pourraient entraîner une augmentation des taux d’utilisation inappropriée des antimicrobiens et avoir un effet négatif sur les résultats Enfin, il semblerait impératif que les interventions introduisant de nouvelles stratégies d’utilisation antimicrobienne, comme la décontamination digestive sélective, soient accompagnées par un examen épidémiologique approfondi de leur impac t sur la résistance aux antimicrobiens En particulier pour les organismes Gram négatif, il est peu probable que de nouvelles classes d’agents antimicrobiens atteignent la pratique clinique pendant de nombreuses années. Il est donc essentiel de comprendre les forces qui génèrent la résistance si nous voulons contrôler ce processus. pas confronté à l’avenir avec des infections résistantes à tous les agents antimicrobiens conventionnels

Conclusions

Malgré des avancées majeures dans le traitement du sepsis, cette maladie continue de susciter des questions extrêmement complexes. Comment devrions-nous cibler les thérapies actuelles le plus sûrement et efficacement Comment développer, évaluer et mettre en œuvre de nouvelles interventions sur la septicémie Comment réduire au minimum la production d’antibiotiques résistance L’étude de l’épidémiologie microbienne sera cruciale pour répondre à ces questions L’infection étant la cause de la septicémie, les tests microbiologiques sont rarement diagnostiques pendant les premières heures cruciales du traitement, l’importance de l’épidémiologie microbienne de haute qualité pour le traitement et l’étude des infections. la septicémie ne peut pas être surestimée

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Conflits d’intérêts potentielsMJL et JC: pas de conflits

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