Protéine expérimentale pour la leucémie

Protéine expérimentale pour la leucémie

« Les scientifiques ont trouvé un moyen de désarmer une protéine qui jouerait un rôle clé dans la leucémie et d’autres cancers », a rapporté la BBC. Il a déclaré que la protéine en question, appelée Notch, est souvent endommagée ou muté chez les patients atteints d’une certaine forme de leucémie.

Les chercheurs ont utilisé une technique expérimentale appelée agrafage aux hydrocarbures. Cela utilise un «échafaudage» chimique pour mouler de courtes sections de protéines (appelées peptides) en formes tridimensionnelles spécifiques. Les chercheurs espéraient que ces «peptides agrafés» interagiraient avec la protéine Notch et bloqueraient ses actions. Les chercheurs ont découvert que l’un de leurs peptides était capable d’arrêter le fonctionnement de Notch et de réduire la croissance des cellules leucémiques chez la souris.

Cette recherche a identifié un moyen de cibler la protéine Notch, qui était auparavant une cible insaisissable. La technique peut conduire à la mise au point de nouveaux médicaments pour traiter ce type de leucémie (appelée T-ALL), et à des façons potentielles d’utiliser des peptides agrafés dans d’autres domaines de recherche.

D’où vient l’histoire?

Le Dr Raymond Moellering et ses collègues de l’Université Harvard ont mené cette recherche. L’étude a été financée par plusieurs organisations, dont la leucémie & amp; Lymphoma Society et les National Institutes of Health aux États-Unis.

L’un des chercheurs a déclaré être un consultant rémunéré et un actionnaire d’Aileron Therapeutics, une société qui a obtenu une licence pour développer la technologie des peptides agrafés par l’Université Harvard et le Dana Farber Cancer Institute. L’étude a été publiée dans la revue à comité de lecture Nature.

La BBC a couvert cette étude complexe d’une manière équilibrée.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Ce fut une étude en laboratoire qui comprenait à la fois des expériences biochimiques et animales. Les chercheurs ont voulu voir s’ils pouvaient développer une méthode pour bloquer l’action des facteurs de transcription (un type de protéine) dans les cellules. Les facteurs de transcription activent les gènes et, en tant que tels, ils contrôlent les processus qui se produisent dans les cellules. Alors que les facteurs de transcription jouent un rôle dans la fonction cellulaire normale, ils sont également impliqués dans le développement du cancer acidité de l’estomac. Cela signifie qu’ils peuvent être une bonne cible pour les nouveaux médicaments contre le cancer, mais leurs caractéristiques chimiques ont jusqu’à présent rendu difficile la conception de médicaments qui bloquent leur fonction.

Cette étude décrit le développement précoce d’un nouveau type de molécule qui pourrait être utilisé dans de futurs médicaments. Ce travail sera suivi d’autres recherches sur les animaux pour étudier l’efficacité et la sécurité de la molécule. Si cette recherche s’avère prometteuse, elle peut être suivie par des recherches chez l’homme.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les chercheurs étaient intéressés à développer un médicament qui pourrait bloquer l’action d’un facteur de transcription appelé NOTCH1. Des mutations peuvent faire en sorte que ce facteur de transcription soit actif lorsqu’il ne le devrait pas, ce qui peut mener à une forme de leucémie appelée leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T (T-ALL).

À l’intérieur de la cellule, une protéine appelée MAML1 se lie à un complexe de protéines qui contient le facteur de transcription NOTCH1. Des tests de laboratoire ont montré qu’un fragment de la protéine MAML1 (appelé dnMAML1) peut bloquer l’action de NOTCH1 dans les cellules leucémiques T-ALL, les empêchant de se diviser.

Cependant, les fragments protéiques (peptides) peuvent ne pas être structurellement robustes et peuvent être susceptibles de changer de forme ou d’être dégradés. La recherche a suggéré que les peptides peuvent durer plus longtemps dans le corps et se lier à d’autres protéines plus efficacement s’ils sont liés à un acide aminé modifié chimiquement (les blocs de construction des protéines). Cette technique est appelée agrafage aux hydrocarbures.

Les chercheurs ont étudié si une forme agrafée aux hydrocarbures de dnMAML1 serait encore capable de bloquer l’action de NOTCH1. Ils ont conçu six morceaux plus courts de protéines agrafés aux hydrocarbures similaires à dnMAML1, appelés SAHM1, SAHM2, etc.

Ils ont examiné combien de temps ces SAHM ont pris pour entrer dans la cellule et ont choisi ceux qui semblaient les plus prometteurs pour d’autres tests. Ils ont observé comment les SAHM se sont liées au complexe de protéines qui contenait NOTCH1. Ils ont également examiné l’effet des SAHM sur les gènes qui sont normalement activés par NOTCH1, et leurs effets sur les cellules T-ALL en laboratoire. Enfin, ils ont examiné l’effet de la SAHM la plus prometteuse sur un modèle murin génétiquement modifié de T-ALL.

Quels ont été les résultats de base?

Tests de laboratoire sur des cellules

Les chercheurs ont constaté que certains SAHM, y compris SAHM1, étaient capables d’entrer dans les cellules. SAHM1 pourrait se lier au complexe de protéines contenant NOTCH1. SAHM1 a également réduit l’activité des gènes dans les cellules de leucémie T-ALL qui seraient normalement activées par NOTCH1. Le traitement des cellules T-ALL en laboratoire avec SAHM1 a empêché les cellules de se diviser aussi souvent qu’elles le feraient normalement.

Tests sur des animaux

Les chercheurs ont constaté que les souris avec T-ALL progressive qui ont reçu des injections SAHM1 deux fois par jour ont connu une réduction du nombre de cellules cancéreuses. Les injections de SAHM1 une fois par jour ont eu un effet moindre et la leucémie T-ALL a progressé chez les souris non traitées.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs ont conclu que le SAHM1, un peptide agrafé aux hydrocarbures, provoquait «des effets anti-prolifératifs puissants et spécifiques de NOTCH» dans les cellules cultivées en laboratoire et dans le modèle murin de la leucémie T-ALL. Ils disent que leur molécule SAHM1 devrait être utile dans l’élaboration du rôle de NOTCH1 dans les tissus normaux et malades. Il fournit également un point de départ pour développer des médicaments ciblés pour traiter les cancers liés à NOTCH et d’autres conditions.

Conclusion

Cette étude a développé une nouvelle méthode pour cibler le facteur de transcription NOTCH1. La technique peut éventuellement conduire au développement de nouveaux médicaments pour T-ALL et d’autres conditions liées à Notch. Cependant, ce sera un objectif à long terme car beaucoup plus de recherche animale et humaine sera nécessaire pour déterminer l’efficacité et la sécurité de cette nouvelle approche.

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