Activité in vitro de la tigécycline contre des isolats de patients inscrits à des essais cliniques de traitement de phase pour des infections compliquées de la peau et des structures cutanées et des infections intra-abdominales compliquées

Activité in vitro de la tigécycline contre des isolats de patients inscrits à des essais cliniques de traitement de phase pour des infections compliquées de la peau et des structures cutanées et des infections intra-abdominales compliquées

L’activité in vitro de la tigécycline a été évaluée par rapport aux pathogènes de référence des patients inclus dans des essais cliniques de phase pivotale. Les essais menés dans différents pays du monde concernaient des patients présentant des infections cutanées et de structure cutanée compliquées ou des infections intra-abdominales compliquées. les agents pathogènes les plus répandus pour chaque type d’infection, y compris les souches Gram positif et Gram négatif des bactéries aérobies et anaérobies CMI, ⩽ μg / mL pour la plupart des agents pathogènes Le spectre d’activité de la tigécycline incluait des agents pathogènes importants tels que Staphylococcus aureus incluant la méthicilline. S aureus résistant, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Bacteroides fragilis Quelques genres, tels que Pseudomonas aeruginosa et les membres de la tribu Proteeae, étaient généralement moins sensibles à la tigécycline que les autres pathogènes à Gram négatif. La sensibilité des pathogènes à la tigécycline était similaire pour l’isolat s obtenus de patients inclus dans les études d’infections compliquées de la peau et des structures cutanées ou d’infections intra-abdominales compliquées. Pour la plupart des agents pathogènes, la tigécycline était similaire dans toutes les régions géographiques. les isolats cliniques ont confirmé son utilité potentielle pour les pathogènes associés à des infections compliquées de la peau et de la structure de la peau ou à des infections intra-abdominales compliquées

La tigécycline, le dérivé t-butylglycylamido de la minocycline, est la première de la classe des antibiotiques glycylcycline et a été développée par Wyeth en réponse à la menace mondiale de résistance émergente aux antibiotiques La tigécycline agit par inhibition de la traduction protéique chez les bactéries, par liaison à la sous-unité ribosomale S, et en bloquant l’entrée des molécules d’ARNt amino-acyle dans le site A du ribosome Cette action empêche l’incorporation de résidus d’acides aminés dans les chaînes peptidiques allongées Contrairement aux tétracyclines classiques, la tigécycline n’est affectée par aucun des Les déterminants connus de la résistance à la tétracycline La tigécycline démontre une activité contre un large éventail de bactéries gram-positives, gram-négatives, aérobies, anaérobies et «atypiques» résistantes aux antibiotiques et résistantes aux antibiotiques . le développement de la tigécycline: chacun pour une infection compliquée de la peau et de la structure de la peau cSSSI et une complication intra-abdominale Ces études étaient en double aveugle avec un comparateur actif dans lequel la tigécycline était généralement bien tolérée, sûre et efficace [, -] Les cultures microbiologiques des patients inclus dans les essais cliniques ont été fournies par des sites expérimentaux dans des pays du monde entier. Cette étude a permis de comparer la sensibilité de ces isolats cliniques à la tigécycline avec celle d’agents comparatifs. De plus, la sensibilité de ces isolats à la tigécycline a été comparée par emplacement géographique.

Matériaux et méthodes

Des essais cliniques en double aveugle comparant l’innocuité et l’efficacité de la tigécycline à celle d’un comparateur actif pour le traitement de cSSSI ou cIAI ont été réalisés de à – Des isolats de patients inscrits dans les groupes de traitement tigécycline et de comparaison ont été utilisés dans cette analyse. Des chercheurs ont envoyé tous les isolats bactériens à un laboratoire central pour des tests d’identification et de sensibilité, qui ont été réalisés en temps réel pendant la durée des essais cliniques. Pour les organismes aérobies La sensibilité à la tigécycline et à la tétracycline a été déterminée par microdilution en milieu frais à l’aide de méthodes de référence recommandées par le Clinical Laboratory Standards Institute anciennement le Comité national des étalons de laboratoire clinique Les MIC ont été déterminées dans le bouillon Mueller-Hinton II pour la plupart des streptococ Les MIC des autres antibiotiques ont été déterminées à l’aide de panels de microdilution déshydratés préparés sur mesure Trek Diagnostics, selon les instructions du fabricant. Les antibiotiques de référence comprenaient les agents comparatifs pour les essais cliniques SSSI et IAI. Pour les organismes anaérobies, les CMI ont été déterminées par la méthode standard de dilution en gélose La résistance à la méthicilline des staphylocoques a été déterminée par des tests de CMI pour les organismes anaérobies. oxacilline additionnée de% de NaCl et interprétée selon les critères d’interprétation du Clinical Laboratory Standards Institute Dans cette étude, seuls les pathogènes de référence ont été inclus dans l’analyse de la sensibilité à la tigécycline et aux agents comparatifs.

Résultats

Un total de pathogènes de base ont été obtenus chez des patients dans des essais cliniques de patients avec cSSSI, et des isolats de base ont été obtenus de patients dans les études de patients avec cIAI Les pathogènes les plus prévalents isolés sont montrés dans le tableau La distribution de pathogènes était typique pour chaque type d’infection Les patients les plus fréquemment isolés étaient Staphylococcus aureus à la fois résistant à la méthicilline et sensible à la méthicilline, Escherichia coli et Streptococcus pyogenes, tandis que E. coli, Bacteroides fragilis et B fragilis étaient similaires aux résultats d’études précédentes. , et le groupe Streptococcus anginosus étaient prédominants chez les patients avec cIAI

Tableau View largeTélécharger la diapositive Isolements obtenus chez des patients infectés par des infections cutanées et des infections de la peau ou des infections intra-abdominalesTable View largeTélécharger des isolats obtenus lors d’essais cliniques sur des infections de la peau et de la peau ou des infections intra-abdominalesLa sensibilité à la tigécycline et aux antibiotiques comparatifs La tigécycline était active contre les souches de Staphylococcus, quelle que soit la sensibilité à la méthicilline ou à l’oxacilline. Toutes les souches de Staphylococcus testées étaient inhibées par la tigécycline à une concentration de ⩽ μg / mL Pour S aureus, la CMI de tigécycline pour les souches sensibles à la méthicilline et résistantes à la méthicilline était de μg / mL dans les études cSSSI et cIAI Bien que la plupart des S aureus sensibles à la méthicilline étaient sensibles à la minocycline et à la lévofloxacine, la CMI lévofloxacine de lévofloxacine & gt; μg / mL était supérieur au seuil de résistance pour les isolats de S aureus résistants à la méthicilline des deux types d’infection clinique Les MIC de la tigécycline et de la minocycline ont été directement comparées souches par souches de S aureus résistant à la méthicilline figure A Par cette analyse, minocycline De même, les CMI pour la tigécycline étaient et μg / mL pour les souches de Staphylococcus epidermidis sensibles à la méthicilline et résistantes à la méthicilline, respectivement. La tigécycline était également active contre le staphylocoque. haemolyticus, avec une CMI de μg / mL pour les isolats provenant de cSSSI et de μg / mL pour les isolats provenant des études cIAI

Table View largeDownload slideIn activité in vitro de la tigécycline et agents comparatifs contre les isolats Gram positif des patients inscrits en phase clinique trialsTable Voir largeDownload slideIn activité in vitro de la tigécycline et agents comparatifs contre les isolats Gram positif des patients participant aux essais cliniques de phase

Tableau View largeDownload slideIn vitro activité de la tigécycline et des agents comparatifs contre les isolats Gram négatif des patients inscrits à des essais cliniques de phaseTable View largeTélécharger diapositiveIn vitro activité de la tigécycline et des agents comparatifs contre les isolats Gram négatif des patients inscrits dans les essais cliniques de phase

Tableau View largeTélécharger slideIn vitro activité de la tigécycline et des agents comparatifs contre des isolats anaérobies de patients inscrits à des essais cliniques de phaseTable View largeDownload slideInactivité in vitro de la tigécycline et des agents comparatifs contre des isolats anaérobies de patients inscrits à des essais cliniques de phase

Figure Vue détailléeDispositif de distribution des MIC individuels tigécycline et minocycline comparant les isolats de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline A; n = et Enterococcus faecalis B; n = La lignée diagonale représente les souches nécessitant des CMI équivalentes Les souches supérieures à la diagonale étaient plus sensibles à la minocycline et aux souches La distribution en catactogrammes des CMI individuels de tigécycline et de minocycline comparant les isolats de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline A; n = et Enterococcus faecalis B; n = La ligne diagonale représente les souches qui ont nécessité des CMI équivalentes Les souches au-dessus de la diagonale étaient plus sensibles à la tigécycline. L’activité in vitro de la tigécycline a été déterminée par rapport aux isolats cliniques d’entérocoques. Tous les isolats d’entérocoques ont été inhibés par ⩽ μg / mL de tigécycline Pour Enterococcus faecalis, tigecyc En revanche, les valeurs de la CMI de la lévofloxacine, de la tétracycline et de la minocycline étaient supérieures au seuil de sensibilité pour les isolats de E faecalis obtenus chez des patients des groupes cSSSI et cIAI. Une comparaison directe de la tigécycline et de la minocycline a révélé que toutes les souches d’E faecalis résistantes à la minocycline étaient inhibées de ⩽ μg / mL. La tigécycline figure B Enterococcus faecium avait une réponse similaire lorsqu’elle était testée avec la tigécycline, avec une CMI de μg / mL pour Comparativement aux isolats obtenus dans les études cSSSI, plus d’E. faecium isolé dans les essais cIAI étaient résistants à la minocycline MIC, vs μg / mL dans les études cSSSI et cIAI et le tétracycline MIC, vs & gt ; En outre, la tigécycline était active contre la CMI Enterococcus avium, μg / mL et la CMI Enterococcus hirae, μg / mL isolée chez les patients des études cIAI. La cicécycline avait une bonne activité contre le streptocoque β-hémolytique. Toutes les souches de Streptococcus agalactiae, S pyogenes et Streptococcus dysgalactiae ont été inhibés par ⩽ μg / mL de tigécycline Cette concentration de tigécycline était également la CMI de S agalactiae et S dysgalactiae dans les études cSSSI, alors que la CMI de tigécycline pour S pyogenes était de μg / mL. En outre, la tigécycline a inhibé les streptocoques α-hémolytiques avec une CMI de ⩽ μg / mL. Pour S anginosus, la CMI de la tigécycline était de μg / mL pour les isolats obtenus. D’après les études cSSSI et cIAI, la tigécycline a également démontré une bonne activité contre les pathogènes bactériens à Gram négatif, en particulier les Enterobacteriaceae e Pour Citrobacter freundii, la tigécycline a inhibé toutes les souches testées, avec une CMI de ⩽ μg / mL, et la CMI était de μg / mL pour les isolats provenant des études cIAI. En revanche, la minocycline μg / mL, tétracycline & gt; μg / mL, aztréonam μg / mL et ceftazidime μg / mL Les valeurs MIC étaient supérieures aux points de rupture respectifs. La tigécycline était également active contre les souches de Citrobacter braakii MIC, μg / mL pour les isolats provenant des études cIAI. Pour les espèces Enterobacter, l’activité de la tigécycline a été testé contre des souches d’Enterobacter cloacae, avec des CMI de μg / mL pour les isolats des deux types d’infection. La gamme des CMI tétracycline, aztréonam, ceftazidime et pipéracilline-tazobactam était similaire pour les isolats d’études cSSSI et cIAI; Cependant, les valeurs de CMI de ces antibiotiques étaient significativement plus élevées pour les isolats provenant des études cIAI. Tous les isolats d’E. coli étaient inhibés par ⩽ μg / mL de tigécycline, y compris les souches résistantes à la minocycline et à la tétracycline. avec une CMI de μg / mL pour les souches provenant des études cSSSI et cIAI Ces souches comprenaient certaines qui étaient résistantes aux antibiotiques β-lactamines à spectre élargi, la ceftazidime et la gamme de l’aztréonam MIC, ⩽ à & gt; μg / mL pour les deux Quelques souches de K pneumoniae ont nécessité des CMI supérieures de tigécycline μg / mL Le mécanisme de diminution de la sensibilité à la tigécycline dans ces souches a été attribué à la surexpression de l’activateur transcriptionnel ramA En plus de K pneumoniae , la tigécycline est également active contre Klebsiella oxytoca Toutes les souches de K oxytoca testées ont été inhibées par μg / mL de tigécycline, qui était également la CMI pour les isolats des deux types d’infection Une large gamme d’activité contre les isolats cliniques de Serratia marcescens – μg / mL a été observée Cependant, la majorité des souches présentaient des CMI plus faibles, comme en témoignent les CMI et les μg / mL pour les isolats provenant des études cSSSI et cIAI, respectivement

La distribution en catactogrammes des CMI individuels de tigécycline et de minocycline comparant des isolats d’Escherichia coli A et n = et Acinetobacter calcoaceticus / baumannii complexe B; n = La ligne diagonale représente des souches nécessitant des CMI équivalentes Les souches supérieures à la diagonale étaient plus sensibles à la minocycline et aux souches L’activité de la tigécycline a également été testée par rapport à la table des protéines Bien qu’un certain nombre de genres présentent une large gamme de CMI, les CMI de la tigécycline tendent à être plus élevées chez les protéacées que chez les autres espèces d’Enterobacteriaceae. ceci a été attribué à la surexpression de la pompe d’efflux AcrAB dans ces organismes Pour les souches de Proteus mirabilis, la CMI de tigécycline était de μg / mL pour les isolats provenant des études cSSSI et cIAI De plus, les valeurs MIC de minocycline étaient et μg / mL, et les valeurs MIC de la tétracycline étaient & gt; et μg / mL pour les isolats provenant des études cSSSI et cIAI, respectivement. Pour les souches des études cIAI, la CMI de la tigécycline était de μg / mL pour Morganella morganii et Proteus vulgaris. Un nombre de pathogènes Gram négatif issus de familles autres que les Enterobacteriaceae ont également été isolés https://eddrugs2018.com. Au cours des essais cliniques, la Tigécycline a démontré une bonne activité contre les souches d’Acinetobacter baumannii: les valeurs CMI pour les souches des études cSSSI et cIAI étaient respectivement de μg / mL Une comparaison directe des CMI tigécycline et minocycline a révélé que certaines souches d’Acinetobacter étaient nécessaires Cependant, il n’y avait pas de tendance générale, et ces valeurs semblent être dispersées autour de la ligne d’équivalence. En outre, il n’y avait pas de regroupement de souches fortes indiquant un mécanisme de résistance spécifique pour la tigécycline ou la minocycline. La tétracycline , aztréonam, ceftazidime et pipéracilline-tazobactam La tigécycline a moins d’activité contre Pseudomonas aeruginosa que contre certaines autres entérobactéries. La majorité des souches ont nécessité μg / mL de CMI ou de μg / mL de CMI pour l’inhibition. le mécanisme de diminution de la sensibilité de P aeruginosa à la tigécycline a identifié le système d’efflux MexXY-OprM En outre, la tigécycline était active contre les souches de Comamonas testosterone isolées des essais cIAI MIC, μg / mLTigecycline a également montré une bonne activité contre les pathogènes anaérobies Toutes les bactéries anaérobies gram-positives isolées des essais cliniques ont été inhibées par ⩽ μg / mL de souches de Clostridium innocuum et Clostridium perfringens inhibées par la tigécycline à des valeurs de MIC et μg / mL, respectivement. Certaines des souches de C perfringens ont été inhibées. noté pour être résistant à la gamme de la lévofloxacine MIC, à & gt; La tigécycline était également active contre Eubacterium lentum, Peptostreptococcus micros et Propionibacterium acnes, avec des CMI de, ⩽ et μg / mL, respectivement. Pour les membres du groupe B fragilis, il y avait un Cependant, la CMI de la tigécycline était égale ou supérieure à μg / mL pour Bacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis et Bacteroides vulgatus Pour B fragilis, la CMI des isolats provenant des études cSSSI était de μg / mL, comparé à μg / mL pour les isolats des études cIAI. Une explication pourrait être que le nombre de souches isolées dans les essais cIAI était plus élevé que le nombre Isolé des essais cSSSI Le plus grand échantillon d’isolats provenant des essais cIAI a probablement fourni une plus grande probabilité d’une plus large gamme de CMI En outre, la tigécycline a montré une bonne activité contre Fusobacterium nucleatu CMI, μg / mL et espèces de Veillonella CMI, μg / mL Les données de sensibilité pour la tigécycline avec les agents pathogènes les plus répandus dans les essais cliniques de phase ont également été analysées pour le tableau de variabilité régionale pour tous les agents pathogènes à Gram positif S aureus, S pyogenes, E faecalis, et le groupe S anginosus, les valeurs MIC et MIC étaient presque identiques, variant seulement par dilution entre les pathogènes isolés des patients dans diverses régions du monde. De même, les susceptibilités à la tigécycline pour E coli isolées des études cIAI étaient identiques pour toutes les régions MIC, μg / mL; CMI, μg / mL En outre, il n’y avait pas de différence dans la sensibilité de K pneumoniae isolée des diverses régions. Plus de variabilité de la sensibilité a été observée parmi les isolats de Bacteroides. Par exemple, les valeurs de CMI pour B fragilis variaient de μg / mL Europe à μg / mL Afrique du Sud Pour le groupe B fragilis, pas B fragilis, les valeurs de CMI allaient de μg / mL en Europe occidentale et orientale et la région Asie-Pacifique à μg / mL en Amérique latine.

Tableau View largeTélécharger une diapositive Comparaison de l’activité de la tigécycline contre des isolats de patients en phase d’essais cliniques, par régionTable View largeTélécharger une diapositive Comparaison de l’activité de la tigécycline contre des isolats de patients en phase clinique, par région

Discussion

La tigécycline est un agent antibactérien à large spectre d’activité contre la plupart des bactéries pathogènes. Elle a été spécifiquement conçue pour avoir une activité contre les organismes résistants aux mécanismes classiques de résistance à la tétracycline, à savoir la protection ribosomique ou les pompes à efflux spécifiques. a montré une activité contre une large gamme de pathogènes à Gram positif, par exemple S aureus résistant à la méthicilline, E faecalis résistant à la vancomycine et E faecium, et S pneumoniae résistant à la pénicilline, pathogènes à Gram négatif, par exemple, β-lactamase à spectre étendu E. coli et K pneumoniae, des bactéries anaérobies par exemple, le groupe B fragilis, et des bactéries « atypiques », par exemple, espèces Mycoplasma, espèces Chlamydia, et espèces à croissance rapide Mycobacterium [-, -] Les résultats de la présente étude démontrent que la sensibilité à la tigécycline des isolats cliniques obtenus dans les essais cliniques en phase était similaire à celle observée dans les essais précliniques. Par exemple, la CMI tigécycline pour S aureus résistant à la méthicilline était de μg / mL pour les isolats d’une étude préclinique multilaboratoire et les essais cliniques cSSSI et cIAI [, -] De même, la CMI pour E coli était de μg / mL pour les Les isolats provenant des essais cliniques ont été obtenus de patients inscrits dans des pays d’Amérique du Nord, d’Amérique latine, d’Europe de l’Ouest, d’Europe de l’Est, d’Inde et de la région Asie-Pacifique. , Afrique du Sud et Australie En général, aucune différence régionale n’a été notée dans la sensibilité à la tigécycline des isolats provenant des diverses régions. Cependant, ces analyses ont été effectuées pour relativement peu d’isolats pour chaque région. s’il existe des différences de tendance dans les CMI de la tigécycline dans certaines régions. Ces résultats concordent avec les résultats obtenus précédemment dans un certain nombre de études de susceptibilité itro incluant des isolats d’Amérique du Nord, d’Amérique latine, d’Europe, du Moyen-Orient et d’Asie Toutes ces études ont rapporté une bonne activité contre une grande variété de pathogènes dont la plupart étaient inhibés par ⩽ μg / mL de tigécycline. Le spectre in vitro de la tigécycline suggère que cet antibiotique pourrait être utilisé en monothérapie dans le traitement de diverses infections. La tigécycline s’est révélée sûre et efficace dans des essais cliniques multicentriques en double aveugle. Dans des essais de cSSSI menés en Amérique du Nord, en Amérique latine, Les chercheurs ont rapporté d’excellentes réponses chez les patients traités par la tigécycline. Des résultats favorables ont également été observés chez les patients inclus dans les études de l’ICIA menées par des chercheurs de la région de l’Amérique latine, de l’Inde et de l’Asie-Pacifique. essais En résumé, l’activité in vitro de la tigécycline contre un large spectre de bactéries aérobies et gram-négatives et ana Les pathogènes robic isolés chez des patients enrôlés dans des essais cliniques de phase conduits dans le monde ont montré un excellent profil de susceptibilité et suggèrent son utilité dans le traitement des patients avec cSSSI et cIAI

Remerciements

Nous remercions Paul Oefinger, Frank Wegerhoff, Jun Luo, Alexey Ruzin, David Keeney, C Hal Jones, Margareta Tuckman, Fionnuala McAleese, Guy Singh, Mark Orlowski, Anita Howe, Huiming Cheng, Steven Johann et Ian Thomson, pour leur assistance technique; Bob Herbertson, Jean Li Yan, Fred Immerman et Rita Holmes, pour les manipulations de données; et John O’Connell, pour l’examen critique des manuscrits Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit

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