Expérience clinique chez des adultes et des enfants traités par le peramivir intraveineux contre la grippe A HN dans le cadre d’un programme IND d’urgence aux États-Unis

Expérience clinique chez des adultes et des enfants traités par le peramivir intraveineux contre la grippe A HN dans le cadre d’un programme IND d’urgence aux États-Unis

Voir le commentaire éditorial par Jain et al, sur les pages -Background Peramivir, un inhibiteur expérimental de la neuraminidase intraveineuse dans les essais de phase pour les patients hospitalisés, a été mis à disposition pendant la pandémie de grippe HN sous la réglementation d’urgence Après obtention de l’approbation eIND de la Food and Drug Administration et de l’approbation du comité d’examen institutionnel local, les cliniciens soignant les patients hospitalisés atteints de la grippe ont administré du peramivir intraveineux et recueilli des informations sur les caractéristiques démographiques, les caractéristiques cliniques et les résultats. D’avril à octobre, le peramivir a été demandé aux patients et administré aux adultes et aux enfants. À l’hospitalisation, tous les patients présentaient une pneumonie virale avec insuffisance respiratoire confirmée par radiographie, en progression rapide, et tous les patients sauf la ventilation anémique Chez la plupart des patients, y compris chez les personnes ayant une infection documentée résistante à l’oseltamivir, la maladie a progressé malgré le traitement par l’oseltamivir. Le peramivir a été administré pendant – jours, la durée médiane, le jour et le jour. %, respectivement Le peramivir a été généralement bien toléré. Conclusion Le peramivir intraveineux a été bien toléré et a été associé au rétablissement chez la plupart des patients hospitalisés pour une pneumonie à virus grippal HN sévère et traités sous EIND.

En avril, le secrétaire américain à la santé et aux services sociaux a déclaré une urgence de santé publique due à la pandémie d’influenza HN du virus de la grippe A par rapport à la grippe saisonnière, le nombre d’hospitalisations, l’admission dans les unités de soins intensifs et élevé chez les enfants et les jeunes adultes , alors que les conditions médicales sous-jacentes, notamment l’immunosuppression, l’obésité et la grossesse, ont été identifiées comme facteurs de risque d’hospitalisation [,,,] Face à cette urgence et l’absence de FDA Les inhibiteurs de la neuraminidase intraveineuse IV approuvés pour traiter les patients hospitalisés gravement malades, la FDA a agi pour faire du peramivir, un IVI expérimental disponible.Utilisation de NAIs chez des patients externes en bonne santé atteints de grippe saisonnière non compliquée est associée à une réduction de la durée de l’excrétion virale. la durée des signes cliniques et des symptômes études rétrospectives impliquant hospitalisé Les patients atteints de grippe ont signalé une réduction de la réplication virale, une amélioration de la survie et peut-être une durée d’hospitalisation plus courte lorsque les IPA sont utilisés au début de la maladie D’après ces données et les données précoces , le Centre pour le contrôle et la prévention des maladies et l’Organisation mondiale de la Santé ont recommandé l’instauration précoce d’antiviraux pour toutes les personnes hospitalisées pour une grippe suspectée ou confirmée. Le peramivir, comme les INAM approuvés par la FDA, l’oseltamivir oral et le zanamivir, inhibe l’enzyme neuraminidase virale. est actif contre le virus grippal A et B, y compris le nouveau virus HN dans les essais in vitro et les modèles animaux Les sujets infectés ou infectés par le virus de la grippe ont reçu du peramivir dans des essais cliniques généralement bien tolérés. le traitement par le peramivir a réduit le temps de soulagement des symptômes, comparativement au placebo , et a démontré l’efficacité clinique et le toléra Le peramivir fait actuellement l’objet d’essais de phase US impliquant des patients hospitalisés atteints de la grippe et a été récemment approuvé au Japon et en Corée du SudPour rendre le peramivir disponible par autorisation d’utilisation d’urgence EUA, La FDA a demandé à BioCryst Pharmaceuticals de fournir du peramivir en vertu de la réglementation FDA sur les nouveaux médicaments d’urgence de la FDA, afin de traiter sévèrement les patients. patients hospitalisés malades à la demande de tout clinicien autorisé aux États-Unis L’EUA a été lancé en octobre , ce qui a effectivement mis fin au rapport eINDThis est un examen rétrospectif de tous les patients pour lesquels EIN a reçu des demandes de peramivir pour le traitement de suspicion de grippe AHN à partir d’avril h Octobre

Méthodes

Dans les conditions du processus eIND, les cliniciens ont demandé le péramivir s’ils croyaient que cette utilisation était dans le meilleur intérêt de leur patient; Aucune exigence de gravité n’a été imposée par la FDA ou BioCryst et les sujets n’avaient pas besoin d’avoir connu l’échec d’autres schémas thérapeutiques. La disponibilité de cette IVI expérimentale a été rendue publique sur le site web de BioCryst, par les médias et par communication personnelle. Le clinicien a obtenu l’approbation du conseil d’examen institutionnel et le consentement éclairé et a soumis la documentation requise à la FDA quelques jours après le début du traitement par le médicament.Peramivir a été approuvé par le clinicien, BioCryst a fourni le médicament, la brochure du chercheur, les instructions de dosage et de préparation du médicament. Le dosage recommandé pour les adultes était de mg IV une fois par jour, avec des ajustements pour l’insuffisance rénale. Comme aucun patient pédiatrique n’avait reçu de péramivir, le dosage pédiatrique recommandé était basé sur modélisation pharmacocinétique, allant de mg / kg à mg Dans les semaines suivant la dernière dose de péramivir du patient, tout le médicament non utilisé devait être détruit. Les données ont été recueillies à l’aide d’un formulaire normalisé pour évaluer les caractéristiques démographiques, les conditions sous-jacentes, l’apparition et la gravité de la maladie. résultats, traitement et résultats La gravité de la maladie a été évaluée à l’aide d’une évaluation modifiée de la physiologie aiguë et de la santé chronique APACHE II calculée à partir des données fournies avec la demande. En cas d’événement indésirable grave ou de décès, un formulaire MedWatch devait être soumis au La FDA et une copie envoyée à BioCryst Data ont été recueillies pour les patients pendant au moins les jours suivant l’instauration du traitement au péramivir. Le statut de suivi à partir de février a été déterminé à partir des données du formulaire de rapport de cas; À la demande des cliniciens, des échantillons de sang ont été expédiés à BioCryst pour le suivi thérapeutique des médicaments TDM, comme décrit précédemment Les caractéristiques démographiques et cliniques ont été résumées à l’aide de statistiques descriptives Une régression logistique univariée a été effectuée pour évaluer les facteurs de risque potentiels prédictifs de la mortalité Rapports de cotes et intervalles de confiance en pourcentage Les IC ont été calculés pour chaque facteur La survie à, et les jours ont été estimés selon la méthode de Kaplan-Meier

RÉSULTATS

Requêtes eIND

Les demandes de péramivir ont été reçues pour les patients d’avril à octobre. Trois demandes ont été reçues en mai et juin et les demandes restantes ont été reçues de septembre à octobre, en corrélation avec la deuxième vague de grippe pandémique aux États-Unis. Le temps médian de la demande d’eIND à la réception du médicament était h range, – h; le temps requis pour expédier l’approvisionnement en médicaments à partir d’un dépôt central était la principale gamme de contributeurs, & lt; Dans ce cas, le médicament n’a pas été administré parce que la mort n = ou la récupération n = a eu lieu avant l’administration du médicament Peramivir a été administré aux patients restants; tous les résultats subséquents reflètent les données recueillies auprès des seuls patients traités

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveDemandes cumulatives reçues pour le peramivir d’avril à octobre dans le cadre du règlement d’urgence sur les nouveaux médicaments eINDFigure Vue largeTélécharger diapositiveDemandes cumulatives reçues pour le péramivir d’avril à octobre dans le cadre du règlement d’urgence sur les nouveaux médicaments eIND

Figure Vue largeTéléchargement diapositive Concentration semi-logarithmique de péramivir au fil du temps après la deuxième dose de mg / kg / jour chez une patiente de moins de 16 ans qui se rétablitFigure View largeTélécharger Diapositive semi-logarithmique de péramivir après la deuxième dose de mg / kg / jour chez le patient, une fille d’un an qui a récupéré

Figure View largeTéléchargement diapositive concentration semi-logarithmique de peramivir au fil du temps après la troisième dose de mg / jour chez le patient, une femme post-partum qui a récupéréFigure View largeDownload slideSemi-logarithmique concentration de peramivir au fil du temps après la troisième dose de mg / jour chez le patient, une femme post-partum qui a récupéré

Figure Vue largeTélécharger un diaporamaCourbe de survie de Kaplan-MeierFigure Voir grandTélécharger un diaporamaCourbe de survie de Kaplan-Meier

Tableau Caractéristiques démographiques et comorbidités au jour de la demande eIND Paramètre Patients traités par le peramivir n = Groupe d’âge – – – – – ≥ Sexe Homme Femme Race Caucasien Autre Origine Non hispanique Hispanique Non spécifié IMC, plage de valeur médiane – État antérieur de santé Obésité IMC ≥ / Obésité sévère IMC ≥ / MPOC / asthme / Enceinte ou post-partum / Cancer / Diabète / Transplantation d’organes pleins / Transplantation de cellules souches hématopoïétiques / Utilisation de corticostéroïdes / Gravité grippale Pneumonie avec insuffisance respiratoire / Ventilation mécanique requise / Soutien vasopresseur requis / APACHE Score II ≥ / Insuffisance rénale aiguë / Dialyse nécessaire / Insuffisance cardiaque aiguë / Insuffisance hépatique / Score APACHE II, plage de valeur médiane – Autres neuraminadase Oseltamivir / Zanamivir / Aucune / Inconnu / Paramètre Patients traités par le peramivir n = Groupe d’âge – – – – – ≥ Sexe Masculin Féminin Race Caucasien Autre Origine Non hispanique Hispanique Non spécifié IMC, fourchette de valeur médiane – État antérieur de santé Obésité IMC ≥ / Sévère obésité IMC ≥ / MPOC / asthme / Enceinte ou post-partum / Cancer / Diabète / Transplantation d’organes solides / Transplantation de cellules souches hématopoïétiques / Utilisation de corticostéroïdes / Gravité grippale Pneumonie avec insuffisance respiratoire / Ventilation mécanique requise / Soutien vasopresseur requis / Score APACHE II ≥ / Insuffisance rénale aiguë / Dialyse nécessaire / Insuffisance cardiaque aiguë / Insuffisance hépatique / Score APACHE II, gamme de valeur médiane – Autres neuraminadase Les données ne sont ni% ni proportion% des patients, sauf indication contraire APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; IMC, indice de masse corporelle, calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique L’âge médian des patients était de plusieurs années, de plusieurs mois à plusieurs années.

myocardite O, A HD- mg / d HD: intubation, ECMO, ventilation mécanique Amélioration pulmonaire avec le péramivir Complications médicales multiples Soutien vasopresseur dû à une insuffisance cardiaque Transféré de l’USIP à un autre hôpital en HD En attente de transplantation cardiaque M -d HX URI Pneumonie O HD- mg / j Insuffisance respiratoire, intubation, ventilation mécanique, aggravation de l’état nécessitant un traitement HFO Vasopressor Insuffisance rénale Amélioration pulmonaire avec péramivir Extubation HD Dysfonctionnement cardiaque et hépatique persistant Décharge HD Récupérée Réhabilitation nécessaire F Pneumonie O, A, R HD- mg / d HD: Intubation Ventilation mécanique, assistance HFO Vasopressor Amélioration initiale du péramivir Aggravation HD nécessaire transfert à l’hôpital avec ECMO Peramivir abandonné Récupéré en HD, amélioration du support ventilatoire et du patient Ventilation définitive M -d HX URI Pneumonie, leucopénie, insuffisance respiratoire, insuffisance rénale O HD – mg / kg ajusté en mg / kg avec TDM ARDS, intubation Progre Insuffisance respiratoire ssive ECMO initié en HD Insuffisance rénale nécessaire CVVH Immunosuppresseurs arrêtés Hypotension nécessitant un soutien inotrope L’excrétion virale se poursuit en HD; absent HD Extubated HD Discharged HD Récupéré HX greffe rénale Mutation H, O résistance F -d Fièvre HX, HA, URI, vomissement, diarrhée Pneumonie, acrocyanose O HD- mg / kg Insuffisance respiratoire, intubation, ventilation mécanique Statut clinique amélioré Radiographies HD extubées HD a montré une résolution complète HD déchargée dans un état stable Récupérée Peramivir PK sur HD montré à la figure et des radiographies thoraciques sur HD et HD dans suppl Annexe M Influenza O HD- mg / d Insuffisance respiratoire, intubation, ventilation mécanique, ECMO Vasopressor soutien Amélioration de la respiration et paramètres hémodynamiques après péramivir HD: est resté gravement malade sur ECMO Décès HDa HX de l’asthme M -d HX URI O HD- mg / kg Insuffisance respiratoire, intubation, ventilation mécanique HD et éventuellement ECMO Cliniquement comateux, insuffisance cardiaque Décès HDa Soutien médical retiré par famille demande F -d HX influenza O HD- mg / kg ajusté par TDM HD: hypotension, absence de réponse intubation annulaire, myocardite, hémorragie intracrânienne, insuffisance rénale aiguë nécessitant CVVH, ECMO Contractibilité cardiaque améliorée de façon spectaculaire avec le péramivir ECMO en continu jours Insuffisance rénale réversible par HD Infection à Candida liée à la ligne et CA-MRSA traitée HD déchargée F -d HX URI Pneumonie et voies respiratoires échec O HD- mg / kg Insuffisance respiratoire, intubation, ventilation mécanique Détérioration, nécessitant un support HFO et vasopresseur Déclenchement HDa HX de l’asthme et insuffisance rénale chronique M HX URI HD- mg / kg HD: pneumonie, insuffisance respiratoire, intubation, ventilation mécanique Vasopressor état respiratoire amélioré sur le peramivir Rejeté chez la mère HD Récupéré M -d HX otite moyenne Détresse respiratoire, cyanose et insuffisance respiratoire imminente O HD- mg / kg Arrêt cardiaque HD avec réanimation, intubation Radiographie avec atélectasie sévère Intubée, ventilée mécaniquement L’oxygénation aggravée conduit à l’ECMO sur la fonction HD Lung améliorée par HD Décryptage et HFO IRM HD: ischémie cérébrale diffuse et atrophie, séquelles probables d’un arrêt cardiopulmonaire Décès HDa HX Syndrome de Noonan, cardiopathie congénitale et anomalies, hypertension pulmonaire congénitale, fusion spinale pour scoliose Support médical retiré par demande familiale Radiographies thoraciques HD et HD en annexe Annexe Patients enceintes / post-partum F -d HX symptômes Pneumonie O HD- Insuffisance respiratoire, intubation, ventilation mécanique Césarienne d’urgence délivrée bébé en bonne santé HD Détérioration respiratoire nécessitant une FiO élevée, PEEP Statut clinique amélioré progressivement Trachéotomie avec insertion de tube PEG Transféré aux soins LT HD Amélioration continue, extubation Récupéré Peramivir PK sur HD montré dans la figure F -d symptômes HX Pneumonie O HD- échec respiratoire, intubation, ventilation mécanique, AC Vasopressor soutien déchargé HD HX récupéré de l’asthme Par la suite livré bébé en bonne santé F-d HX ILI Pneumonie et resp échec irrationnel O HD- Insuffisance respiratoire, intubation, ventilation mécanique Traitement à l’oseltamivir initié par HD pendant plusieurs jours Récupéré lentement; extubé après jours HD déchargée HX récupérée de l’asthme Vingt-deux semaines de grossesse Par la suite livré bébé en bonne santé NOTE A, amantadine; AC, assister le contrôle; SDRA, syndrome de détresse respiratoire aiguë; CHF, insuffisance cardiaque congestive; CVVH, hémofiltration veino-veineuse continue; ECMO, oxygénation membranaire extracorporelle; FiO, fraction d’oxygène inspiré; HA, mal de tête; HD, journée d’hôpital; HFO, oscillation à haute fréquence; HX, histoire; Syndrome grippal, syndrome grippal; LT, à long terme; O, oseltamivir; PEP, pression expiratoire de fin positive; PEG, gastrostomie endoscopique percutanée; USIP, unité de soins intensifs pédiatriques; R, ribavirine; TDM, surveillance des médicaments thérapeutiques; TX, traitement; URI, infection des voies respiratoires supérieures aVoir la cause principale de décès dans le tableau; PK, pharmacokineticView Grand

Tableau Cause principale et moment du décès des patients décédés Première cause de décès Jours après l’hospitalisation Jours après le début du traitement par le péramivir Âge, années Atteinte pulmonaire aiguë, SDRA, MODS, pneumonie, insuffisance rénale Insuffisance cardiaque, pneumonie bactérienne, insuffisance respiratoire, insuffisance rénale lésions, SDRA, MODS, MODs pneumonie, arrêt cardiaque, SDRA, pneumonie, IM, dysrythmie, insuffisance rénale et hépatique Panne multiviscérale, lésion pulmonaire aiguë, SDRA, pneumonie, dysrythmie, insuffisance rénale, encéphalite Pneumonie, insuffisance respiratoire Pneumonie, multi -organisation de la pneumonie virale et bactérienne, insuffisance respiratoire hémorragie incontrôlable, MODS, DIC, choc, insuffisance rénale, insuffisance vasculaire, cholécystite, diminution de la fonction cardiaque a encéphalopathie globale due à un arrêt cardio-respiratoire ressuscité a Sepsis et pneumonie bactérienne a Pneumonie, insuffisance respiratoire de la mort Jours après l’hospita Jours après le début du péramivir Âge, années Atteinte pulmonaire aiguë, SDRA, MODS, pneumonie, insuffisance rénale Insuffisance cardiaque, pneumonie bactérienne, insuffisance respiratoire, insuffisance rénale Lésion pulmonaire aiguë, SDRA, MODS, pneumonie MODS, arrêt cardiaque, SDRA, pneumonie, IM , dysrythmie, insuffisance rénale et hépatique Panne multiviscérale, lésion pulmonaire aiguë, SDRA, pneumonie, dysrythmie, insuffisance rénale, encéphalite Pneumonie, insuffisance respiratoire Pneumonie, défaillance multiviscérale Pneumonie virale et bactérienne, insuffisance respiratoire Hémorragie incontrôlable, MODS, DIC, choc, insuffisance rénale, insuffisance vasculaire, cholécystite, diminution de la fonction cardiaque a Encéphalopathie globale due à un arrêt cardio-respiratoire ressuscité a Pneumonie et pneumonie bactérienne a Pneumonie, insuffisance respiratoire NOTE Principale cause de décès selon le médecin sollicitant le SDRA du péramivir intraveineux, syndrome de détresse respiratoire adulte; DIC, coagulation intravasculaire disséminée; IM, infarctus du myocarde; MODS, Syndrome de dysfonctionnement multiorganiqueSupport médical retiré à la demande de la familleVoir Grand

Tableau Facteurs de risque de mortalité chez les patients traités par le péramivir Paramètre Aliven = Deadn = Rapport de cotes% CI P Âge, années médianes – – – Enfants & lt; ans / / – Sexe, H / F% F / / – IMC, plage de valeur médiane – – – IMC ≥ / / – Immunocompromiseda / / – Maladie pulmonaire / / – Enceinte ou post-partum NA Support vasopressor requis / / – Score APACHE II, plage de valeur médiane – – – Score APACHE II ≥ / / – Utilisation de HFO / ECMO / / – Utilisation de CVVH / SLED / CVVHDF / CVVHD / CRRT / / – Durée de la maladie avant péramivir, durée médiane – – – Durée de l’hospitalisation avant péramivir, gamme de jours médians – – – Utilisation d’autres INA / / – Utilisation concomitante de peramivir et d’oseltamivir / / – Durée de la maladie avant toute utilisation de NAI, gamme de jours médiane – à – Durée de la maladie avant oseltamivir ou zanamivir utilisation, durée médiane des plages – à – Durée de l’utilisation d’autres NAI à l’utilisation de peramivir, gamme de jours médiane – – – Paramètre Aliven = Dea dn = Rapport de cotes% CI P Âge, années médianes – – – Enfants & lt; ans / / – Sexe, H / F% F / / – IMC, plage de valeur médiane – – – IMC ≥ / / – Immunocompromiseda / / – Maladie pulmonaire / / – Enceinte ou post-partum NA Support vasopressor requis / / – Score APACHE II, plage de valeur médiane – – – Score APACHE II ≥ / / – Utilisation de HFO / ECMO / / – Utilisation de CVVH / SLED / CVVHDF / CVVHD / CRRT / / – Durée de la maladie avant péramivir, durée médiane – – – Durée de l’hospitalisation avant péramivir, gamme de jours médians – – – Utilisation d’autres INA / / – Utilisation concomitante de peramivir et d’oseltamivir / / – Durée de la maladie avant toute utilisation de NAI, gamme de jours médiane – à – Durée de la maladie avant oseltamivir ou zanamivir utilisation, durée médiane des plages – à – Durée entre l’utilisation d’autres NAI et l’utilisation de peramivir, plage de jours médians – – – NOTE Les données ne sont pas% ou proportion de patients, sauf indication contraire APACHE, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique; IMC, indice de masse corporelle, calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres; CI, intervalle de confiance; CVVH, hémofiltration veino-veineuse continue; CVVHDF, hémodiafiltration veino-veineuse continue; CRRT, thérapie de remplacement rénal continu; ECMO, oxygénation membranaire extracorporelle; HFO, oscillation à haute fréquence; SLED, dialyse lente à faible efficacité Les patients immunodéprimés étaient ceux qui avaient déjà eu une corticothérapie chronique, du diabète, une insuffisance rénale chronique, une transplantation d’organe solide et / ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Résultats cliniques et virologiques

Les patients traités par le peramivir étaient principalement des enfants et de jeunes adultes Tableau; Tableaux supplémentaires de l’annexe S-S Onze patients% étaient & lt; n = Tous les patients ont été admis dans une unité de soins intensifs présentant de la fièvre et une pneumonie radiologiquement confirmée évoluant rapidement. La plupart des patients étaient sans état médical sous-jacent connu avant l’apparition de la grippe; patients étaient obèses définis comme un indice de masse corporelle ≥, calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres Six de ces patients n’avaient pas d’autres conditions sous-jacentes Les conditions sous-jacentes communes étaient asthme ou maladie pulmonaire obstructive chronique% et immunité compromise% Les résultats de laboratoire sont résumés dans les tableaux supplémentaires en annexe S-S Les patients ayant des demandes eIND qui n’ont pas reçu le péramivir présentaient des caractéristiques démographiques et des problèmes médicaux similaires. SInfection du virus grippal A confirmée pendant l’hospitalisation par réaction en chaîne de la polymérase en temps réel ou culture en% des patients traités; D’autres méthodes de diagnostic, telles que l’immunofluorescence, ont été utilisées pour les autres patients. Dans les cas, le sous-type HN a été confirmé; Pour les cas restants, le sous-type HN était présumé épidémiologiquement. Dans le cas, l’ARN viral de la grippe a été détecté dans des échantillons extrapulmonaires, y compris les échantillons de plasma et de selles. Dans un autre cas, le virus AHN a été détecté par pyroséquençage. réalisée dans les centres de contrôle et de prévention des maladies L Gubareva, communication personnelle Une pneumonie bactérienne secondaire a été documentée chez des patients à Staphylococcus aureus, Enterobacter cloacae et un agent pathogène non spécifié, tous morts

Traitement

Les patients avaient été symptomatiques pendant une période médiane de plusieurs jours – jours et hospitalisés pendant une période médiane de plusieurs jours, – jours avant l’instauration du traitement par peramivir et traités pendant – jours durée médiane, jours La plupart des patients [%] avaient une maladie progressive malgré Traitement NAI avant ou pendant l’hospitalisation Tableau; Presque tous les patients de ventilation mécanique requise, qui comprenaient souvent l’utilisation de la ventilation oscillatoire à haute fréquence ou l’oxygénation membranaire extracorporelle ECMO En% de, l’infection grippale a été compliquée par une insuffisance rénale aiguë. échec, nécessitant un traitement de substitution rénal par hémodialyse, hémofiltration ou hémodiafiltration chez% des patients. Dans la majorité des cas, un soutien vasopresseur était également nécessaire. Il s’agit du premier rapport de traitement par le péramivir chez l’enfant ou chez la femme enceinte / post-partum. Le suivi thérapeutique pharmacologique a été effectué à la demande des investigateurs chez les adultes et les enfants, dont le traitement substitutif rénal continu a été nécessaire. CRRT Tableau annexe supplémentaire S Dans les résultats précédemment rapportés pour patients recevant CRRT [ ] et chez d’autres patients eIND, la clairance du péramivir était élevée et corrélée avec le degré de correction fourni. Un patient supplémentaire avait des échantillons de sérum obtenus; aucune information additionnelle n’est disponible. De plus, une patiente âgée d’un an et un patient de sexe masculin âgé de treize ans qui ne recevaient pas de dialyse et recevaient respectivement mg ​​/ kg et mg de péramivir, après l’échec du traitement par oseltamivir récurrent. Chez une femme d’un an après l’accouchement, avec une progression de la maladie malgré des jours de traitement par l’oseltamivir qui ne subissaient pas de dialyse, les concentrations maximales de médicament étaient environ le tiers des niveaux moyens. observé chez des volontaires sains et non gestants après traitement par le péramivir mg IV par jour Figure

Résultat

Malgré la gravité de la maladie, la survie à, et quelques jours après le début du traitement par le péramivir était respectivement de%,% et%. Figure Dans certains cas, la principale cause de décès était l’insuffisance respiratoire non résolue et le syndrome de détresse respiratoire adulte. cas, le décès est survenu en raison de l’échec d’autres systèmes d’organes ou de complications reflétant des conditions médicales sous-jacentes. L’analyse univariée a montré un risque significativement accru de mortalité chez les hommes odds ratio [OR],; % CI, -; P = et les patients avec des scores APACHE II plus élevés, % CI, -; P = Tableau Aucun effet de mortalité significatif de l’augmentation de l’âge ou du temps au traitement par le péramivir n’a été observé dans nos petites séries. Cependant, les patients pédiatriques et les femmes enceintes ou post-partum qui ont récupéré recevaient du peramivir à la journée d’hospitalisation. peramivir débutant le jour de l ‘hospitalisation – Tableau Les patients qui se rétablissaient étaient sortis de l’ hôpital après la durée médiane des jours, les jours où le traitement par le peramivir était généralement bien toléré; aucun signalement d’effets indésirables graves ou d’événements indésirables attribuables au péramivir n’a été reçu par BioCryst

DISCUSSION

Un traitement au péramivir a été rapporté chez un individu immunodéprimé souffrant d’une infection à HN grippale A résistante à l’oseltamivir. Le zanamivir a également été administré par voie intraveineuse pour traiter des infections à HN résistantes à l’oseltamivir , bien qu’il ne soit pas approuvé pour cette utilisation. traitement actuellement recommandé pour les patients ayant une résistance prouvée secondaire à la mutation HY Plusieurs patients de cette série ont poursuivi le traitement par l’oseltamivir après l’initiation du peramivir IV. L’association oseltamivir et péramivir n’a pas été associée à un risque accru de mortalité in vitro et in vivo. Des études et des études d’interactions pharmacocinétiques chez l’homme n’ont pas montré d’antagonisme entre l’oseltamivir et le péramivir [,,], bien qu’un rapport suggère un antagonisme entre INI in vitro Les associations d’antiviraux avec ≥ différents mécanismes d’action ont montré une efficacité clinique réduite. émergence de variants résistants chez les sujets hospitalisés et ont été Cependant, le manque actuel d’agents disponibles avec des mécanismes d’action différents justifie la prise en compte d’approches alternatives, telles que la combinaison des INA ​​Notre rapport est limité par la petite taille de l’échantillon. et à la fois par sa nature observationnelle et sa nature incontrôlée La sélection des patients a été affectée par une publicité limitée sur le processus eIND et l’absence de critères standard pour choisir ceux qui bénéficieraient de peramivir En outre, les données disponibles étaient limitées; En conclusion, ces données représentent une expérience unique du traitement d’urgence des adultes et des enfants atteints de grippe sévère avec IV peramivir Dans cette population hospitalisée avec une pneumonie virale qui avait progressé malgré un traitement antiviral, la plupart des patients ont survécu après un traitement par peramivir IV Bien que le péramivir ait pu contribuer au rétablissement chez un certain nombre de ces patients, des études bien contrôlées du péramivir contre la grippe sévère sont nécessaires pour documenter l’efficacité clinique et virologique de ce nouvel agent. Ces études sont en cours. Nous remercions les chercheurs suivants et leur personnel clinique, qui ont traité les patients sous le EIND: Raghavendra Adiga, Liberty Hospital, Liberty, MO; Robert Armstrong, Hôpital Good Samaritan, San José, Californie; Michael Auth, Centre médical pour enfants de Dell, Austin, TX; Jose Bazan, Centre médical de l’Université d’État de l’Ohio, Columbus, OH; Hector Bonilla, système de santé Summa, Akron, OH; John Bradley, Hôpital pour enfants Rady, San Diego, CA; Gail Demmler, Hôpital pour enfants du Texas, Houston, TX; Rishi Desai, Hôpital des enfants USC, Los Angeles, CA; Robin Dretler, Centre médical Dekalb, Atlanta, GA; Carey Farquhar, Centre médical Harbour View, Université de Washington, Seattle, WA; Diane Goade, Université du Nouveau Mexique, Albuquerque, NM; Mazen Hakim, centre médical régional de Gadsden, Gadsden, AL; Mirza Hasan, hôpital presbytérien de santé du Texas, Dallas, TX; Michael Ison, Hôpital universitaire du Nord-Ouest, Chicago, IL; Mallika Kamana, Centre médical régional de Clear Lake, Webster, TX; Syed-Anbum Khan, Hôpital Immanuel St Joseph, Mankato, MN; Julie Mangino, Centre médical de l’Université d’État de l’Ohio, Columbus, OH; Stacene Mauroshek, Centre médical du comté de Hennepin, Minneapolis, MN; Joel McKinsey, Centre médical de recherche, Kansas City, MO; Ann Melvin, Hôpital pour enfants de l’Université de Washington, Seattle, WA; Flor Munoz, Hôpital pour enfants du Texas, Houston, TX; Prachi Ranade, Centre médical de l’Université du Maryland, Baltimore, MD; Jonathan Rosenthal, Hôpital Fairfax, Springfield, VA; L Keith Scott, Université d’État de Louisiane, Shreveport, LA; Avinash Shetty, Centre médical baptiste de Wake Forest, Winston-Salem, Caroline du Nord; Michael Stevens, Collège médical de Virginie, Richmond, VA; Anna Wald, Centre médical de l’Université de Washington, Seattle, WA; Christine Ziebold, Université de l’Iowa Children’s Hospital, Iowa City, IAF soutien financier L’analyse statistique a été réalisée par Pharpoint Research et financée par BioCryst Pharmaceuticals, le fabricant du peramivir. Dans la préparation du manuscrit, les auteurs ont été assistés par un écrivain professionnel, Elizabeth Field, PhD, de Field Advantage Medical Communications, qui a été financé par BioCrystPotential conflits d’intérêts JEH, ASH et WS sont des employés de BioCryst Pharmaceuticals, le fabricant de peramivir HB et RD ont reçu un financement de recherche de BioCryst JE fournit des services de consultant à BioCryst comme un employé de recherche Pharpoint MI a reçu un financement de recherche de BioCryst, Roche, Cellex, Chimerix et Adamas et a été consultant pour BioCryst, Biota, Cellex, Chimerix, GSK, MP Bioscience, NexBio, Roche, T Diagnostics, Toyama et Vertex non rémunérés et pour Elan, Astellas, et Abbott Molecular payé SM est un membre du bureau des conférenciers Merck AW a été un consultant pour Immune Design

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