Impact De Polymorphismes De Nucléotides Simple Et De Facteurs De Risque Cliniques Sur Le Diabète Mellitus Nouveau-Survenir Chez Les Personnes Infestées Par Le VIH

Impact De Polymorphismes De Nucléotides Simple Et De Facteurs De Risque Cliniques Sur Le Diabète Mellitus Nouveau-Survenir Chez Les Personnes Infestées Par Le VIH

ContexteLes complications métaboliques, y compris les événements cardiovasculaires et le diabète sucré, sont une préoccupation majeure à long terme chez les personnes infectées par le VIH. Les études récentes d’association génomique ont associé de manière fiable de multiples polymorphismes mononucléotidiques SNP au DM dans la population générale. Nous avons génotypé tous les participants blancs de l’étude de cohorte suisse sur le VIH qui ont développé le diabète de janvier à août et les participants sans analyses de DM étaient basés sur des années-personnes de suivi et de suivi motilium posologie. La contribution au risque de DM expliquée par les SNP% de variabilité DM était plus grande que la contribution au risque de DM expliquée par l’exposition actuelle ou cumulative aux différentes combinaisons de traitement antirétroviral% de la variabilité DM Les participants ayant le score génétique le plus défavorable représentant% et%de la population étudiée, respectivement, en appliquant des scores génétiques différents avaient des rapports de taux d’incidence pour DM de% intervalle de confiance [IC], – et% IC, -, respectivement, comparés aux participants avec un score génétique favorable Cependant, l’addition de données génétiques à Facteurs de risque clinique qui incluaient un indice de masse corporelle légèrement amélioré prédiction du DMConclusions Chez les personnes blanches infectées par le VIH et traitées par antirétroviraux, l’effet DM des variants génétiques était plus important que les effets toxiques potentiels du traitement antirétroviral. un modèle clinique a amélioré la prédiction de DM seulement légèrement, semblable aux études dans la population générale

Le diabète sucré est une préoccupation majeure à long terme chez les personnes infectées par le VIH par le virus de l’immunodéficience humaine , étant donné leur risque accru d’athérogenèse accélérée et de maladie cardiovasculaire prématurée et l’association pathogénétique de DM avec ces pathologies. chez les personnes infectées par le VIH est incomplètement comprise facteurs de risque de DM qui sont bien documentés dans la population générale, y compris l’âge avancé, le sexe masculin, l’ethnicité non blanche et l’obésité, sont également des facteurs de risque de diabète chez les personnes infectées par le VIH. contribuer à la résistance à l’insuline et DM chez les personnes infectées par le VIH comprennent dyslipidémie, lipodystrophie, immunosuppression avancée , et l’exposition à certains agents antirétroviraux ARV L’exposition cumulée et actuelle aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de la thymidine INTI et inhibiteurs de la protéase. ont été associés à un risque accru de diabète, tandis que le ténofovir, l’abacavir et le Inhibiteurs de la rse-transcriptase Les INNTI n’ont pas été associés au risque de DM, dans les études observationnelles longitudinales [,,,] DM est connu pour avoir une forte composante héréditaire Études récentes d’association à l’échelle du génome GWAS ont fourni un inventaire complet polymorphismes SNP associés de façon reproductible à la DM dans la population générale Le but de la présente étude était d’examiner la contribution des SNP identifiés dans les GWAS de la population générale au risque de DM chez les individus infectés par le VIH. Nous avons évalué l’impact quantitatif des antécédents génétiques et des facteurs cliniques pertinents, notamment l’indice de masse corporelle (IMC) et l’exposition au traitement antirétroviral, sur le risque de diabète et avons comparé l’importance relative des SNP. et facteurs cliniques

Matériaux et méthodes

Les participants à l’étude ont été suivis dans l’étude de cohorte VIH suisse SHCS pendant la période d’étude Janvier à Août Le projet génétique SHCS a été approuvé par les comités d’éthique des centres participants. consistait en tous les participants SHCS blancs qui ont développé le nouveau DM au cours de la période d’étude, la majorité d’entre eux ont été inclus dans une précédente étude épidémiologique DM , et des participants SHCS blancs choisis au hasard avec & gt; Les participants ont été préalablement génotypés pour une étude génétique-dyslipidémie DM a été diagnostiqué selon les critères du Comité d’experts sur le diagnostic et la classification du DM , avec une réduction du niveau de glucose plasmatique -off valeurs de & gt; mmol / L jeûne ou & gt; Les antirétroviraux sont enregistrés avec des dates de début et de fin dans la base de données SHCS. L’exposition aux antirétroviraux a été évaluée à l’époque. À la fin de la période d’étude, l’exposition actuelle aux groupes ART suivants a été évaluée comme décrit dans une analyse précédente du SHCS : NRTI seulement, NRTI plus PI, NRTI et INNTI sans PI, et NRTI et NNRTI avec PI Dans une analyse de sensibilité définie a priori, l’exposition cumulée en années à chacun des groupes ART a été considérée, normalisée à la durée de suivi de chaque participant [,,] Variantes génétiques et génotypageLes variants génétiques sélectionnés pour l’étude ont été associés à DM dans GWAS qui ont été menés dans la population générale et qui ont été publiés en février: GCKR, FTO, HNFB, TCFL, SLCA, HHEX, EXT / ALX / LOC, CDKNA / B, IGFBP, CDKAL,Tableau A, en ligne seulement Le génotypage a été réalisé par discrimination allélique TaqMan avec les tests de génotypage TaqMan SNP prédésignés par Applied Biosystems. Les résultats ont été saisis. dans la base de données génétique SHCS centrale sans connaissance des valeurs de glucose ou du statut de DMAnalyse statistiqueLe taux d’incidence de DM nouvellement apparu a été défini comme le nombre de cas divisé par le nombre total de personnes-années de suivi. Le taux d’incidence a été analysé au moyen d’un modèle de régression de Poisson avec fonction log-link. Dans un modèle de base, nous avons considéré les variables cliniques. Seules les variables dépendaient du temps, y compris le groupe ART, la catégorie IMC & lt ;, -, ou & gt ;, la numération des cellules T CDT racine carrée des cellules / mL , les lipoprotéines sériques HDL-cholestérol mmol / L et les triglycérides m mol / L, ou temps, y compris le sexe et l’âge par années au départ Les variables dépendantes du temps sont entrées dans le modèle comme l’information la plus récente disponible à chaque visite de suivi. Chaque SNP a été traité comme une variable catégorique ayant des allèles de référence. Allèle variant Nous avons supposé un mode additif d’hérédité Deux stratégies distinctes de construction de modèles génétiques ont été comparées Premièrement, en commençant par le modèle de base et en ajoutant les SNP par étapes, un modèle fina multivariable m a été sélectionné par régression pas à pas basée sur le critère d’information Akaike Deuxièmement, compte tenu de la validation préalable des SNP dans GWAS , tous les SNP ont été ajoutés au modèle de base pour construire un modèle mLa contribution relative des variables cliniques et génétiques au risque de diabète au niveau de la population étudiée a été évaluée une mesure de la qualité de la fiabilité lors de l’évaluation des points finaux catégoriels, tels que DM Pour évaluer la contribution cumulative des SNP au risque de DM au niveau de l’indivi participant à l’étude double, un score génétique a été généré sur la base du nombre d’allèles de risque de DM portés Les participants de l’étude ont ensuite été répartis aussi uniformément que possible dans les groupes à risque, en fonction du nombre d’allèles de risque. le rapport de taux d’incidence de DM selon le score génétique a été ajusté pour les variables contenues dans le modèle de base Amélioration de la zone sous la caractéristique de fonctionnement du récepteur Les courbes ROC ont été évaluées après l’ajout d’informations génétiques au modèle de base. à chaque moment au cours de la période d’étude en tenant compte des variables cliniques et du contexte génétique, soit les SNP retenus en m, tous les SNP m, soit le score génétique calculé. Les analyses de sensibilité additionnelles incluaient l’AZT et la stavudine azidothymidine actuelles et cumulatives. DT exposition comme la variable de traitement au lieu du groupe ART, et la co-infection par le VHC du virus de l’hépatite C, d efine en tant que sérologie positive ou ARN du VHC détectable au cours du suivi Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant R, version

Résultats

Caractéristiques des participants, ART, et SNPsOf participants à l’étude, ceux avec un génotypage infructueux n = ou avec MS prédominant au début de la période d’étude n = ont été exclus Les résultats sont donc basés sur les participants dont les caractéristiques sont présentées dans le tableau. Ils étaient plus âgés et plus susceptibles d’être des hommes et avaient un IMC initial plus élevé et une numération cellulaire CD plus faible, comparativement aux participants sans DM débutant, comme indiqué précédemment En outre, ils étaient plus susceptibles d’être traités Le nombre médian de mesures de la glycémie plasmatique par participant était un intervalle interquartile [IQR], -, et le nombre médian de modifications ART par participant était IQR, -, pendant une médiane durée de suivi des années IQR, – années Le suivi cumulatif pour tous les participants était des années-personnes, et les mesures de la glycémie ont été analysées au moment du diagnostic de DM, les participants% n’avaient jamais été exposés au TARV et les participants antérieurs ne recevaient pas de TAR. Les fréquences alléliques mineures étaient similaires aux rapports antérieurs dans des populations ethniquement similaires. Tableau A, en ligne seulement Tous les SNP chez les participants sans DM n = étaient à Hardy-Weinberg équilibre P & gt; Facteurs contribuant à l’apparition précoce de l’IMC L’augmentation de l’IMC, de l’âge et des triglycérides était associée à un risque de diabète sucré P & gt; , tout comme diminuaient le HDL-cholestérol P & lt; Le modèle final multivariable m, ajusté pour toutes les variables cliniques et génétiques, a permis de retenir les SNP rs, rs, rs et rs Figure L’analyse de sensibilité a montré des résultats essentiellement inchangés lorsque l’on considère l’exposition cumulative au lieu de l’exposition actuelle au TAR, Annexe A, en ligne seulement

Figure View largeTélécharger la diapositive Effet des variables génétiques et non génétiques clés sur le diabète sucré nouveau dans le modèle d’analyse multivariable final m Les résultats sont représentés par l’effet estimé et l’intervalle de confiance en pourcentage du taux d’incidence IRR du nouveau DM Variantes points noirs, variables cliniques triangles gris, et type de thérapie antirétrovirale ART carrés gris Les effets estimés sont relatifs à une femme âgée d ‘un an avec un indice de masse corporelle normal -, nombre de cellules T CD / mL, pas de traitement par ART, un cholestérol HDL de lipoprotéines de haute densité de mmol / L, triglycérides sériques de mmol / L, et allèles de référence à tous les loci génétiques testés L’effet de l’âge est en ce qui concerne une augmentation des années, et l’effet CD est par rapport à un augmentation unitaire du nombre de cellules CD / mL sur l’échelle des racines carrées Les HDL sériques et les triglycérides sont, par rapport à une unité d’augmentation d’échelle originale, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse NNRTI; INTI, inhibiteurs de la nucléoside-réverse-transcriptase; Dans le modèle final d’analyse multivariable m Les résultats sont représentés comme l’effet estimé et le% d’intervalle de confiance sur le taux d’incidence IRR du nouveau DM. pour les variants génétiques points noirs, variables cliniques triangles gris, et type de thérapie antirétrovirale ART cases grises Les effets estimés sont relatifs à une femme âgée d ‘un an avec un indice de masse corporelle normal -, nombre de cellules T CD / mL, pas de traitement avec ART, un cholestérol HDL lipoprotéine de haute densité de mmol / L, triglycérides sériques de mmol / L, et allèles de référence à tous les loci génétiques testés L’effet de l’âge est en ce qui concerne une augmentation des années, et l’effet CD est avec par rapport à une augmentation unitaire du nombre de cellules CD / mL sur l’échelle des racines carrées Les HDL sériques et les triglycérides sont par rapport à une unité d’augmentation d’échelle originale INNTI, non nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse les itors; INTI, inhibiteurs de la nucléoside-réverse-transcriptase; IP, inhibiteur de protéase Contribution contributive des facteurs génétiques et cliniquesDans le modèle de base,% de déviance résiduelle réduite a été expliquée par l’IMC,% par âge,% par le nombre de cellules CD,% par HDL-cholestérol sérique,% par triglycérides sériques et% par le groupe ART Ajoutant les SNP retenus dans le modèle de base réduit davantage la déviance résiduelle de% P & lt; Les résultats étaient similaires lorsque tous les SNP ont été ajoutés au modèle de modèle de base m; données non montréesDM risque selon le score génétiqueDeux scores génétiques séparés ont été calculés sur la base du nombre d’allèles de risque de DM portés par chaque participant Premièrement, appliquant le modèle m SNP, le score génétique variait de à pour un génome diploïde Les participants étaient divisés en groupes de risque en fonction de leur score génétique, qui correspondait à la présence d’allèles à risque -, -, ou -, les groupes de score génétique correspondaient à la présence d’allèles à risque -, -, – ou – Figure B l’utilisation de l’un ou l’autre score génétique, les participants avec DM nouvellement apparu étaient plus susceptibles d’être dans les groupes de score génétiques supérieurs à l’aide du score génétique basé sur m, et comparés avec les participants avec – référence allèles de risque DM; taux d’incidence [IRR] de, les participants ayant des allèles de risque avaient un TRI de DM de% intervalle de confiance [CI], -; P & lt; , les participants avec des allèles avaient un IRR de DM de% CI, -; P & lt; , et les participants avec – allèles à risque avaient un IRR de DMof% CI, -; P & lt; Figure A Avec l’utilisation du score génétique basé sur le m, les participants dans les groupes à risque intermédiaire présentaient une légère augmentation du risque de DM – allèles à risque: IRR; % CI, -; Pp; et – allèles à risque:; % CI, -; P =, alors que les participants ayant des allèles à risque avaient un TRI de DM de% CI, -; P & lt; Figure Prédiction BDM en utilisant la surface sous la courbe ROC L’inclusion de données génétiques avec des facteurs de risque cliniques légèrement amélioré la zone sous la courbe ROC Figure Prédiction de DM était similaire, indépendamment de la façon dont les données génétiques ont été ajoutées à la zone modèle de base sous la courbe ROC [AUC], c’est-à-dire, si l’on considère les SNP retenus dans mAUC, tous les SNP m; AUC,, ou le score génétique AUC, Figure A, en ligne seulement

Figure Vue largeDownload slideArea sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur AUC pour les modèles basiques et basiques plus génétiques prédisant le diabète sucré nouveau chez les participants individuels de l’étudeFigure Vue grandDownload slideArea sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur AUC pour les modèles basiques et basiques plus génétiques prédisant Dans une autre analyse de sensibilité, l’exposition actuelle et cumulative à l’AZT et à la DT ainsi que la co-infection par le VHC ont été considérées à la place du groupe TAR. Exposition actuelle à l’antirétroviraux. L’AZT était associé au risque de DM dans le modèle de base P =, alors que l’exposition DT actuelle et l’exposition cumulée à l’AZT P = et DT P = n’étaient pas associées au risque de DM. Cependant, évaluation de la contribution relative des facteurs génétiques et non génétiques selon le score génétique m- ou m-based, et DM prédire L’utilisation de l’aire sous la courbe ROC a montré des résultats essentiellement inchangés en considérant l’exposition actuelle à l’AZT plutôt qu’au groupe ART Annexe A, en ligne seulement La co-infection par le VHC n’a pas contribué significativement au risque de diabète dans le modèle de base. et le risque de diabète selon le score génétique basé sur m ou m était essentiellement inchangé lorsque la co-infection par le VHC était incluse dans les modèles Annexe A, en ligne seulement

Table View largeTélécharger slideBaseline Caractéristiques de l’étude ParticipantsTable Voir grandDownload slideBaseline Caractéristiques des participants à l’étude

Discussion

Au niveau de la population étudiée, la contribution des SNP communs au risque de diabète était similaire à celle d’autres facteurs de risque bien établis, tels que l’âge avancé, mais l’effet Il est à noter que l’effet des SNP sur le risque de diabète était plus important que les effets toxiques potentiels de l’ART sur le risque de diabète. L’exposition à long terme ou l’effet aigu de certains agents antirétroviraux est-il plus important. Il est important de noter que les effets du SNP sur le risque de diabète ont été peu influencés par l’exposition actuelle ou cumulative aux groupes ART définis précédemment dans le SHCS et d’autres études [,,] ou l’exposition actuelle et cumulative aux INTI de l’analogue de la thymidineNous avons suivi la tendance à résumer les effets de plusieurs SNP en un seul score génétique cliniquement utile En accord avec les résultats du GWAS, le risque de MN attribuable à un L’allèle de risque individuel était modeste, alors que la combinaison de plusieurs SNP défavorables contribuait substantiellement au risque de DM. En appliquant soit des scores génétiques, les participants avec le fond génétique le plus défavorable avaient un risque accru de DM. Dans le modèle m, seuls les SNP avec un DM Nous avons également appliqué un modèle alternatif m, dans lequel tous les SNP ont été considérés, y compris certains avec des associations de DM faibles, car le but de l’étude était d’étudier tous les SNP avec une association DM précédemment identifiée dans la population générale. Cependant, quel que soit le modèle génétique appliqué, et en accord avec les études de cohorte antérieures de la population générale , l’ajout de données génétiques aux facteurs de risque cliniques n’a augmenté que légèrement la prédiction raison pour laquelle il est probable que les sujets témoins non-DM dans cette étude et dans les rapports de la p générale l’opulation peut avoir une tolérance au glucose altérée non diagnostiquée sans rencontrer les critères diagnostiques formels de DM Cette notion est cohérente avec la capacité prédictive beaucoup plus forte des SNP AUC = pour un modèle SNP-base-plus-génétique observé dans une étude récente dans la population générale ont comparé les participants DM avec des groupes témoins hautement sélectionnés de patients qui avaient une tolérance normale au glucose Les points forts de cette étude comprennent la collecte prospective de données longitudinales; l’analyse restreinte aux SNP précédemment identifiés dans GWAS; exploration de différentes stratégies de modélisation; et inclusion de tous les participants qui ont développé un nouveau DM au cours d’une étude observationnelle établie sur une période de suivi médiane des années Notre étude a été limitée principalement par la taille de l’échantillon Tous les SNP évalués n’ont pas été retenus dans le modèle fina multivariable. Probablement à cause des estimations d’effets généralement faibles des variants génétiques. Les GWAS précédents se sont appuyés sur l’exploitation de milliers d’individus pour documenter de tels effets génétiques modestes Cependant, plusieurs SNP non retenus dans le modèle fi nal étaient associés au DM. Un seul GWAS Nous avons observé dans une étude précédente sur la dyslipidémie génétique que les SNP identifiés dans GWAS étaient plus susceptibles d’être répliqués chez les participants infectés par le VIH selon le nombre de GWAS qui confirmaient indépendamment leurs effets . être important dans les futures études génétiques-DM chez les individus infectés par le VIH Cela devrait également permettre la stratification des participants en fonction de la génétique. Comme dans les études sur la dyslipidémie génétique [,,] Les limites supplémentaires de la présente étude comprennent le nombre relativement faible de femmes% des participantes à l’étude. Comme les études GWAS précédentes ont porté sur des populations essentiellement blanches, nous avons limité notre étude à En résumé, notre étude a exploré les SNP identifiés par GWAS qui contribuent à la survenue récente du diabète sucré, une complication métabolique majeure dans le traitement du VIH. Il est probable qu’une partie de l’héritabilité du DM inexpliquée par les SNP identifiés par GWAS peut être découverte en interrogeant d’autres SNP communs associés au DM et avec des taux de glucose plasmatique à jeun [,,,] ou en identifiant des variants rares par reséquençage extensif des locus identifiés dans GWAS Potentiel de prédiction génétique et pharmacogénétique complète des résultats clés Des études cliniques sur le VIH sont en cours, y compris la prédiction de la charge virale et du déclin des CD, la dyslipidémie, l’hypersensibilité antirétrovirale, la réponse au traitement chronique de l’infection au VHC et la lipodystrophie. Nous menons actuellement une étude génétique multicentrique basée sur GWAS des artères coronaires aiguës. points limites de la maladie chez les personnes infectées par le VIH L’annexe A, en ligne seulement, fournit des détails supplémentaires sur notre étude

Membres de la SHCS

M Battegay, E Bernasconi, J Bo’ani, HC Bucher, Ph Búargisser, A Calmy, S Cattacin, M Cavassini, R Dubs, M Egger, L Elzi, M Fischer, M Flepp, A Fontana, P Francioli président de la SHCS , H Furrer président du comité clinique et de laboratoire, C Fux, M Gorgievski, H Günthard président du conseil scientifique, H Hirsch, B Hirschel, I Hósli, Ch Kahlert, L Kaiser, U Karrer, C Kind, Th Klimkait, B Ledergerber, G Martinetti, B Martinez, N Müller, D Nadal, M Opravil, F Paccaud, G Pantaleo, A Rauch, S Regenass, M Rickenbach chef du centre de données, C Rudin président de la mère et l’enfant Substudy, P Schmid, D Schultze, J Schüpbach, R Speck, P Taffé, A Telenti, A Trkola, P Vernazza, R Weber, et S Yerly

Remerciements

Nous sommes reconnaissants au Dr Marcel Zwahlen pour les discussions statistiques utilesSupport financierSHCS, qui est financé par la Fondation nationale suisse pour la sciencePerspectives d’intérêts potentiellesTous les auteurs: pas de conflits

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