Multidrugothérapie antirétrovirale précoce versus différée chez les nourrissons infectés par le VIH

Multidrugothérapie antirétrovirale précoce versus différée chez les nourrissons infectés par le VIH

Contexte L’impact clinique de la polychimiothérapie antirétrovirale précoce sur le risque d’infection précoce par le virus de l’immunodéficience humaine sévère n’a pas été évalué à grande échelle. Méthodes Nous avons évalué le risque d’apparition précoce d’un syndrome d’immunodéficience acquise, en particulier le risque de encéphalopathie chez les nourrissons de la cohorte périnatale française, selon que la multirésistance antirétrovirale a été instaurée avant ou après l’âge de quelques mois. Résultats des nourrissons infectés par le VIH nés après la mise sur le marché ou plus tard, traitement précoce ou avant l’âge de quelques mois, Dans le groupe qui a reçu une polychimiothérapie précoce, aucun enfant n’a développé une infection opportuniste ou une encéphalopathie au cours des premiers mois de la vie. Dans le groupe de la polychimiothérapie différée, les nourrissons présentaient un total de événements P =, dont étaient des encéphalopathies P = Le petit nombre Dans cette étude d’observation, les nourrissons ayant reçu une polychimiothérapie avant l’âge de plusieurs mois n’avaient pas la forme sévère précoce de la maladie VIH chez l’enfant. des études sont nécessaires pour trouver des marqueurs précoces précis de la progression de la maladie dans ce groupe d’âge

L’heure à laquelle le traitement antirétroviral doit être initié aux nourrissons infectés par le VIH reste un problème majeur Avant l’utilisation généralisée du traitement antirétroviral multirésiduel chez les enfants,% -% des nourrissons infectés développaient une maladie grave au début de la maladie Cette forme de La maladie à VIH est associée à des risques majeurs: mortalité élevée et morbidité associée aux infections opportunistes et à l’encéphalopathie Bien que plusieurs facteurs cliniques ou immunovirologiques prédictifs de formes graves d’infection aient été décrits, il est encore difficile d’identifier avec précision les nourrissons forme sévère, en particulier l’encéphalopathie La charge d’ARN du VIH est plus élevée chez les nourrissons infectés par le VIH présentant une progression précoce de la maladie que chez ceux qui ne progressent pas Cependant, la distribution des charges virales , pour les nourrissons & lt; Le risque de progression à court terme est élevé, même si le pourcentage de cellules CD est élevé Dans une étude récente, un faible nombre de cellules CD a été signalé comme un facteur de risque d’encéphalopathie, mais cette observation n’a pas été confirmé chez de grandes cohortes Ainsi, aucun de ces facteurs ne peut prédire avec précision une évolution clinique médiocre chez un nourrisson donné. La situation des nourrissons infectés est similaire à celle des adultes infectés au cours de la phase dite de primo-infection. Le traitement antirétroviral reste controversé Les avantages immunologiques et cliniques à long terme de la suppression précoce de la réplication virale sont contrebalancés par la toxicité et le risque de résistance associés aux traitements antirétroviraux actuellement disponibles. Les mêmes problèmes sont pertinents pour les enfants, mais la différence notable est que Contrairement aux adultes infectés, les nourrissons infectés sont à risque d’encéphalopathie précoce et sévère. Plusieurs expériences impliquant un traitement précoce de l’inf Cependant, les effets d’un tel traitement sur l’incidence de l’encéphalopathie n’ont pas été évalués. De plus, le traitement antirétroviral est complexe et difficile à administrer aux très jeunes enfants et aux enfants. peut entraîner un contrôle partiel de la réplication virale, avec un risque sérieux d’émergence de souches virales résistantes Le but de notre étude était donc de comparer la polychimiothérapie précoce et différée chez les nourrissons infectés par le VIH dans la cohorte périnatale française. de la morbidité globale liée au SIDA et de l’incidence de l’encéphalopathie en fonction de la date de naissance, nous avons examiné l’impact sur la progression de la maladie de la multirésistance antirétrovirale initiée avant l’âge de quelques mois chez les nourrissons et caractéristiques immunovirologiques des nourrissons de la cohorte

Méthodes

Population étudiée La cohorte périnatale française est une cohorte prospective longitudinale nationale en France qui a été mise en place et inclut des centres. Une évaluation indépendante indépendante mais concordante estime que, depuis le début de la s, un total de% de tous les séropositifs français séropositifs les femmes ont participé à la cohorte Le recrutement des mères séropositives au VIH est exhaustif dans chaque centre Les chercheurs de chaque centre sont libres de choisir les stratégies thérapeutiques de prophylaxie contre la transmission du VIH de la mère à l’enfant et pour le traitement des enfants. pour la collecte des données est obtenue dans tous les cas, selon les règles du Comité d’éthique français De janvier à décembre, un total de femmes enceintes séropositives pour le VIH ont été inclus dans la cohorte périnatale française Parmi ceux-ci, un total de compris de janvier à décembre, et un total de janvier à décembre inclus Le nombre de nourrissons infectés par le VIH nés durant ces périodes était, et respectivement, de%,% et% de transmission de la mère à l’enfant, respectivement, les nourrissons infectés par le VIH ont été inclus dans l’étude et ont donc été observés Les événements cliniques ont été collectés prospectivement à intervalles réguliers. Le nombre de cellules CD et les charges d’ARN du VIH ont été déterminés pour les mères au cours du mois précédent. Définitions de l’infection L’infection par le VIH a été diagnostiquée chez les nourrissons sur la base de la détection par PCR de l’ADN VIH proviral et / ou de la détermination de la charge plasmatique d’ARN du VIH dans des échantillons de sang séparés. de virus au cours de la première semaine de vie, plutôt que la détection de virus au cours des premiers jours, en raison de données manquantes au cours de cette première semaine Pour les patients nés au cours de -, deux groupes de nourrissons ont été comparés: ceux du groupe EMG «précoce» de la polychimiothérapie et ceux du groupe multidrogue «différé» DMG Multidrogue: traitement comprenant au moins les antirétroviraux administrés simultanément pendant au moins mois La phase postnatale de la prophylaxie par transmission mère-enfant a été exclue de cette définition du traitement La polychimiothérapie précoce a été définie comme un traitement initié avant l’âge de quelques mois. La DMG incluait tous les nourrissons qui n’avaient pas reçu de polychimiothérapie durant les premiers mois de vie Le choix du traitement précoce ou différé a été fait par le médecin traitant selon les recommandations du Ministère de la Santé, publiées en, pour les soins aux personnes infectées par le VIH Ces recommandations suggèrent un traitement précoce des nourrissons naissance, ont les facteurs de risque suivants pour l’apparition d’une forme sévère de la maladie VIH: hépatosplénomégalie, oreille Les recommandations permettent un traitement précoce ou différé des nourrissons asymptomatiques En outre, la possibilité en France d’un traitement sous observation directe dans le contexte des soins à domicile minimise les retards de traitement pouvant être associés Les enfants ont été diagnostiqués comme souffrant d’une maladie de catégorie C précisée dans la classification révisée des CDC des centres de contrôle et de prévention des maladies Encéphalopathie a été défini comme étant la présence, avant l’âge de quelques années, des critères cliniques suivants: incapacité à atteindre ou à perdre des jalons du développement ou perte de capacités intellectuelles ou altération de la croissance cérébrale; une microcéphalie acquise; ou un déficit moteur symétrique acquis Toute autre cause d’encéphalopathie, y compris l’infection opportuniste du SNC ou la malignité, devait être écartée pour que l’encéphalopathie associée au VIH soit notéeAnalyse statistique La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour établir la courbe de survie des événements En comparant les caractéristiques maternelles et infantiles pour l’EMG et le DMG, nous avons utilisé les tests exacts de Fisher et de for pour les valeurs attendues. ; Les tests de Wilcoxon ont été utilisés pour comparer les variables immunologiques et les pourcentages de cellules CD et CD et les variables virologiques. Charge plasmatique d’ARN du VIH à la naissance et au mois entre les nourrissons qui ont développé le SIDA et ceux qui ne l’ont pas. les comparaisons ont été faites sur la base des données pour les nourrissons qui n’avaient pas reçu de traitement antirétroviral antirétroviral avant le moment de la mesure. Les analyses ont été effectuées avec le logiciel SAS SAS Institute.

Résultats

Survie sans événements associés au SIDA et encéphalopathie dans la cohorte périnatale française, selon la période de naissance Le groupe de nourrissons infectés par le VIH qui sont nés pendant – a été comparé aux groupes de nourrissons infectés par le VIH nés avant – et avant, respectivement. La survie globale sans événements associés au SIDA et sans encéphalopathie était significativement plus élevée dans le groupe – comparé au – et pré-groupes P = et P =, respectivement les figures A et B Survie aux mois d’âge sans événements associés au SIDA était de% pour le groupe pré-groupe,% pour le groupe et% pour le groupe, et la survie sans encéphalopathie étaient respectivement%,% et% Bien que le nombre d’événements associés au SIDA dans le groupe – était faible, il y avait néanmoins la morbidité, surtout pendant les premiers mois de la vie

Figure Vue largeDownload slideSurvival sans événements associés au SIDA A et survie sans encéphalopathie B chez les nourrissons de l’étude prénatale française nés avant n =; ligne continue, pendant – n =; ligne pointillée, ou pendant – n =; ligne pointillée Analyse log-rank comparant le – groupe avec les autres groupes révélés P valeurs de A et BFigure View largeDownload slideSurvival sans événements associés au SIDA A et survie sans encéphalopathie B chez les nourrissons de l’étude prénatale française nés avant n =; ligne continue, pendant – n =; ligne pointillée, ou pendant – n =; ligne pointillée L’analyse du log-rank comparant le – groupe avec les autres groupes a révélé les valeurs P de A et BOverall mortalité et morbidité chez les nourrissons infectés par le VIH nés pendant – Parmi les nourrissons infectés par le VIH inclus à la naissance dans la future cohorte périnatale française un total de décès ont été signalés: n’étaient pas associés à l’infection par le VIH, tous étaient dus à la prématurité, et seulement chez un enfant avec un événement associé au SIDA Sept cas associés au SIDA ont été diagnostiqués chez des nourrissons: cas d’encéphalopathie, diagnostiqués à, et mois d’âge; les cas d’infection opportuniste, diagnostiqués à l’infection pneumocystique, l’infection à pneumocystis et l’infection à CMV mois; et cas d’infection bactérienne sévère récidivante, diagnostiquée à l’âge de quelques moisCaractéristiques du traitement précoce et différé Chez les nourrissons infectés par le VIH étudiés, on a reçu une polychimiothérapie précoce avant l’âge de quelques mois La plupart des nourrissons traités précocement recevaient une combinaison comprenant des nucléosides inhibiteurs de la transcriptase inverse INTI et un inhibiteur de la protéase PI Dix pour cent ont reçu NRTI, et% ont reçu NRTI et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse INNTI Quadruple thérapie qui incluait NRTIs et PI, avec ou sans INNTI, a été donnée à% de ces enfants Quarante-trois les nourrissons ont reçu une polychimiothérapie différée: ils ont reçu une polychimiothérapie entre l’âge de quelques mois, une bithérapie reçue avant l’âge de quelques mois et aucun traitement autre que la prophylaxie de la transmission mère-enfant jusqu’à l’âge de plus de la moitié de la les nourrissons dans la DMG de sont nés dans Treize des nourrissons dans l’EMG sont nés dans l’année médiane de birt Les données de cas utilisées pour décider de l’heure à laquelle commencer le traitement n’étaient pas disponibles pour l’un ou l’autre groupe. Cependant, ces décisions ont été prises sur la base des recommandations françaises, qui encouragent le traitement d’un nourrisson. présentant des facteurs de risque de maladie précoce et sévère Aucune décision de traitement différé n’a entraîné de retards dans le début du traitement jusqu’à ce que la maladie ait progressé de façon excessive. Les pourcentages de nourrissons recevant une prophylaxie au triméthoprime-sulfaméthoxazole à, et mois, prévenir les infections opportunistes étaient similaires dans les deux groupes:%,% et%, respectivement, dans le DMG et%,% et%, respectivement, dans le EMG P = Caractéristiques de base des mères et des nourrissons Parmi les mères, il n’y avait pas de différence entre l’EMG et DMG en ce qui concerne le pourcentage de mères avec le SIDA ou un nombre de cellules CD & lt; Cellules / mm pendant le mois précédant l’accouchement Il n’y avait pas de différence entre les charges maternelles d’ARN VIH à l’accouchement pour les groupes. Il n’y avait pas de différences significatives entre EMG et DMG en ce qui concerne les données sociales et démographiques. Le pourcentage de mères n’ayant pas reçu de prophylaxie, comparé au pourcentage de celles traitées par bithérapie, ne différait pas entre les groupes. Cependant, la proportion de mères traitées par polychimiothérapie comprenant au moins des antirétroviraux était plus élevée le DMG% vs%; P = De même, la monothérapie était moins fréquente dans l’EMG, comparé au DMG% vs% Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes en ce qui concerne les proportions relatives de l’accouchement vaginal et la césarienne Cependant, le pourcentage de procédures césariennes électives, à savoir, césarienne réalisée avant le travail et la rupture de la membrane était plus élevée dans l’EMG, comparé au DMG% vs%; P & lt;

TableauGrandesTarifs de la mère des nourrissons du groupe de polychimiothérapie précoce EMG et mères des nourrissons du groupe de traitement multidrogue différé DMGTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des mères de nourrissons dans le groupe de polychimiothérapie précoce EMG et les mères de nourrissons dans la multirésistance différée Le groupe de traitement DMGAmong, la fréquence de naissance prématurée, le poids moyen à la naissance et la circonférence crânienne moyenne dans le DMG étaient similaires à ceux du tableau EMG Il n’y avait aucune différence entre les groupes en ce qui concerne les CD et CD et les pourcentages pendant la première semaine. de la vie Le pourcentage d’infections in utero était le même dans les groupes

Diapositives de la courbe initiale des nourrissons dans le groupe de polychimiothérapie différée EMG et nourrissons dans le groupe de traitement multidrogue différé DMGTable View largeTélécharger slideBaseeline caractéristiques des nourrissons dans le groupe de polychimiothérapie précoce EMG et les nourrissons dans le groupe de multidrogue différée Événements associés à DMGAIDS et encéphalopathie À l’âge de mois, il n’y avait pas d’événements associés au SIDA chez les nourrissons dans l’EMG En revanche, il y avait des événements associés au SIDA, y compris les encéphalopathies, dans le DMG Malgré le petit nombre d’événements, la survie chez les nourrissons significativement plus élevé dans l’EMG, comparé au DMG P = figure A De même, à l’âge de mois, il n’y avait aucun cas d’encéphalopathie dans l’EMG, alors qu’il y avait des cas dans le DMG P = figure B Il est important de noter que tous ces événements se sont produits chez les nourrissons dans le DMG avant le début du traitement

Figure View largeTélécharger la diapositive Survie sans événements associés au SIDA A et survie sans encéphalopathie B chez les nourrissons ayant reçu une polychimiothérapie précoce en pointillés et chez les nourrissons ayant reçu un traitement différé en ligne continue pour l’infection au VIHL’analyse du log rank a révélé des valeurs P de A et BFigure sans événement associé au SIDA A et survie sans encéphalopathie B chez les nourrissons ayant reçu une polychimiothérapie précoce en pointillés et chez les nourrissons ayant reçu un traitement différé en ligne continue pour l’infection par le VIH L’analyse des logarithmes a révélé des valeurs P de A et BPredictive de progression de la maladie. Les facteurs cliniques que nous avons examinés étaient prédictifs d’une telle progression des données non montrées. Nombre de cellules CD médianes et pourcentages à la naissance et à la naissance. à des mois d’âge étaient plus faibles dans le groupe avec des événements associés au SIDA précoce, mais la différence n’était significative que pour le pourcentage de cellules CD à l’âge P =, et il y avait néanmoins un important chevauchement entre les groupes. Il n’y avait pas de différence entre les nourrissons et les enfants sans le nombre ou le pourcentage de cellules CD à la naissance ou aux mois La charge virale à l’âge était significativement plus élevée dans le groupe avec des événements associés au SIDA précoce, comparé au groupe avec les événements associés au SIDA vs les copies log / mL; P = Mais encore une fois, les données pour les groupes se chevauchaient: l’étendue de la charge virale était – log copies / mL dans le groupe avec événements associés au SIDA précoce et log-log copies / mL dans le groupe sans tableau d’événements de ce type

Tableau View largeTélécharger slideBaseline facteurs de risque de progression de la maladie chez les nourrissons et les nourrissons sans événements associés au sidaTable View largeTableau de téléchargementFilaments de risque de la progression de la maladie chez les nourrissons et les nourrissons sans événements associés au sida

Discussion

l’encéphalopathie peut être prévenue par l’initiation de la polychimiothérapie antirétrovirale avant l’âge de quelques mois. Il n’y a pas eu de cas d’encéphalopathie ou d’encéphalopathie associée au SIDA dans l’EMG, alors qu’il existe de tels cas dans le DMG. le DMG, la différence dans le nombre de ces événements entre les groupes d’étude était significative. Notre étude était observationnelle et non randomisée. Par conséquent, les résultats doivent être interprétés avec prudence. Plusieurs biais possibles Bien que tous les enfants soient nés pendant ou après, la majorité Les DMG sont nés au début de la période d’étude. Par conséquent, la possibilité d’un «effet calendaire» pendant la courte durée de l’étude ne peut être exclue. En raison du petit nombre de nourrissons impliqués, il n’était pas statistiquement possible de distinguer les effets calendaires associés âge au début de la polychimiothérapie et des effets calendaires associés à l’année de naissance. Cette étude est exhaustive, étant donné qu’elle implique une grande cohorte nationale composée de ~% des enfants nés de mères séropositives au VIH en France; ces enfants ont été suivis prospectivement depuis la naissance Ces deux facteurs tendent à diminuer le risque d’un effet calendaire. Pendant la période d’étude, les décisions concernant l’opportunité d’instaurer un traitement précoce ou différé ont été laissées à la discrétion des investigateurs participants. Les caractéristiques des mères et des enfants étudiés, en particulier les caractéristiques des facteurs de risque de progression de la maladie chez les nourrissons, étaient remarquablement similaires dans les EMG et DMG. En particulier, il est important pour la validité des comparaisons EMG et DMG que les proportions de cas Un autre biais possible est que les polychimiothérapies utilisées dans la DMG, qui étaient principalement administrées au début de l’étude, étaient moins efficaces et / ou plus toxiques que les polychimiothérapies. Les thérapies administrées plus récemment ne peuvent toutefois pas être à l’origine de l’association sida-associa. Ces événements ont été observés, car tous les nourrissons du groupe DMG ayant eu de tels événements l’ont fait avant le début du traitement. Il est également possible que la qualité des soins pour les nourrissons soit soumise à un effet calendaire majeur. En outre, il n’y avait pas de différence dans la stratégie utilisée pour la prévention des infections opportunistes, c’est-à-dire le traitement triméthoprime-sulfaméthoxazole entre l’EMG et le DMGFinally, la seule différence entre les infections opportunistes et les infections opportunistes. La conséquence de la progression ultérieure de la maladie chez les nourrissons après un traitement prophylactique des mères n’est pas bien établie: elle pourrait paradoxalement augmenter le risque d’apparition précoce du SIDA chez les enfants. En effet, une évolution plus sévère de la maladie chez les nourrissons nés de la mite Cependant, un traitement précoce n’est bénéfique que pour le petit nombre d’enfants susceptibles d’avoir une infection sévère à VIH précoce. Les facteurs impliqués dans la prédiction précise de la progression vers une maladie grave restent à identifier. La charge et le pourcentage de cellules CD à des mois d’âge sont tous les deux prédictifs de la progression de la maladie , mais pour les deux marqueurs il y a chevauchement entre les individus avec progression et ceux sans progression Récemment, une grande méta-analyse a montré la valeur prédictive le pourcentage de cellules pour la progression de la maladie à court terme est plus faible chez les enfants; Le nombre de cellules CD et le pourcentage à la naissance et le nombre de cellules CD à des mois d’âge ne prédisaient pas la progression de la maladie dans notre étude, probablement en raison du petit nombre d’événements présentation. de ces marqueurs peuvent avoir une valeur prédictive, aucun ne peut prédire de manière fiable l’absence de risque de progression. Des efforts supplémentaires sont donc nécessaires pour identifier des marqueurs précoces spécifiques de progression pour ce groupe d’âge particulier. Cette étude n’a pas été conçue pour évaluer les problèmes de toxicité et de traitement antirétroviral chez les nourrissons infectés par le VIH Certaines études ont rapporté une bonne tolérance à court terme du traitement chez les nourrissons, mais les données concernant la tolérance à long terme et l’impact du VIH sur divers organes et systèmes biologiques sont insuffisantes. un soutien multidisciplinaire est sans aucun doute nécessaire pour les familles des enfants infectés par le VIH, afin d’assurer une adhésion optimale et prolongée. La stratégie thérapeutique timorale pour les nouveau-nés attend une définition plus précise et rigoureuse, ce qui nécessitera de grandes études internationales qui impliquent à la fois des méthodologies observationnelles et prospectives

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits

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