SOLITAIRE-IV: Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant l’efficacité et l’innocuité de la solithromycine intraveineuse à orale à la moxifloxacine intraveineuse à orale pour le traitement de la pneumonie bactérienne acquise dans la

SOLITAIRE-IV: Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle comparant l’efficacité et l’innocuité de la solithromycine intraveineuse à orale à la moxifloxacine intraveineuse à orale pour le traitement de la pneumonie bactérienne acquise dans la

Contexte La solithromycine, un nouvel antibiotique macrolide administré une fois par jour par voie intraveineuse et orale, a achevé des essais de phase mondiale pour le traitement des pneumonies bactériennes acquises dans la communauté. Méthodologie Total des adultes atteints de pneumonie bactérienne acquise dans la communauté. IV ont été randomisés pour recevoir soit de la solithromycine par voie intraveineuse, soit de la moxifloxacine pour des doses uniquotidiennes. Tous les patients recevaient mg ​​par voie intraveineuse et pouvaient passer à une posologie orale lorsque cela était indiqué cliniquement. L’objectif principal était de démontrer la non infériorité de la solithromycine. évaluation de la moxifloxacine en début de réponse clinique ECR évalués jours après la première dose dans la population ITT en intention de traiter Les critères secondaires inclus démontrer la non-infériorité de la ECR dans la population microbiologique ITT micro-ITT et détermination des taux de réussite évalués à court terme par l’investigateur visite de suivi de l’USF – jours après ErapyResults Dans la population ITT,% de patients sous solithromycine et% de patients sous moxifloxacine ont obtenu une différence de traitement ECR, -; % d’intervalle de confiance [IC], – à Dans la population de micro-ITT,% de patients traités par la solithromycine et% de patients atteints de moxifloxacine ont obtenu une différence de traitement ECR; D’après l’évaluation de l’investigateur, la plupart des patients traités par solithromycine et% de patients atteints de moxifloxacine ont eu un succès clinique globalement. Les événements de perfusion généralement légers / modérés ont entraîné une incidence plus élevée d’événements indésirables dans le groupe solithromycine. comparables entre les groupes de traitementConclusions La solithromycine intraveineuse à orale était non inférieure à la moxifloxacine administrée par voie intraveineuse à orale. La solithromycine a le potentiel de fournir une option intraveineuse et orale pour la monothérapie contre la pneumonie bactérienne acquise dans la communauté.

pneumonie, solithromycine acquise dans la communauté, Streptococcus pneumoniae, essai clinique Pneumonie bactérienne acquise dans la communauté La CABP reste un problème majeur de santé publique, malgré les progrès des soins Les macrolides sont bien tolérés, ciblent les agents pathogènes de CABP et effets inflammatoires en plus de l’activité antibactérienne Cependant, la résistance aux macrolides pneumococciques dans les pays développés approche% , préoccupation pour laquelle la préférence pour les combinaisons à large spectre ou les fluoroquinolones est élevée.La sélection du traitement empirique optimal pour CABP reste controversée options de première ligne dans de nombreuses lignes directrices comprennent une fluoroquinolone respiratoire ou un β-lactame avec ou sans un macrolide fluoroquinolones respiratoires affectent la flore intestinale normale et augmentent le risque de maladie Clostridium difficile En outre, ces médicaments pourraient choisir pour plus largement résistant croisé bactéries entériques et sont associées à un événement indésirable unique s, comme la neuropathie et la tendinopathie Par conséquent, l’utilisation de fluoroquinolones dans la CABP est restreinte dans certains pays. En alternative, une monothérapie avec des β-lactamines laisse des pathogènes atypiques non traités et une thérapie combinée peut être lourde, en particulier en ambulatoire. La lithromycine, un nouveau macrolide et le premier fluorokétolide, a été développé en tant que thérapie pour CABP. La solithromycine se lie à l’ARN S de la sous-unité ribosomale S, mais interagit avec les sites ribosomaux par rapport aux macrolides plus âgés. Le solithromycine est bactéricide pour la majorité des isolats pneumococciques et est actif contre les souches résistantes aux macrolides du pneumocoque et de Mycoplasma pneumoniae [ -] Les macrolides ont un effet anti-inflammatoire propriétés avec la solithromycine présentant des effets puissants in vitro et dans un modèle murin , qui peuvent être bénéfiques dans le traitement de la PAC et, en particulier, de la pneumococcie. La solithromycine orale administrée en doses une fois par jour est non inférieure à moxifloxacine dans une étude de phase, en double aveugle, randomisée SOLITAIRE-Oral Cette étude de phase SOLITAIRE-IV a été conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la solithromycine intraveineuse intraveineuse par rapport à la moxifloxacine IV-orale chez les patients adultes avec CABP

Méthodes

Conduite de l’étude

Cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par phase active a recruté des patients de janvier à juillet sur les sites. Tous les centres ont reçu l’approbation de leurs comités d’examen ou comités d’éthique institutionnels, et tous les patients ont donné leur consentement éclairé. conformément aux bonnes pratiques cliniques, y compris les directives du Conseil international pour l’harmonisation, et en conformité générale avec la version la plus récente de la Déclaration d’Helsinki

Population étudiée

Les patients éligibles étaient ≥ ≥ ans avec une pneumonie confirmée cliniquement et radiographiquement de l’équipe de recherche sur les résultats de la pneumonie PORT classe de risque II à IV avec des scores d’indice de gravité de la pneumonie de à; Les patients avaient un début ou une aggravation soudaine d’au moins des symptômes cardinaux de toux, de dyspnée, de douleur thoracique ou de production d’expectorations purulentes et de suivant: fièvre, hypothermie ou présence de raies pulmonaires et / ou consolidation pulmonaire Les critères d’exclusion incluaient une antibiothérapie systémique préalable au cours des jours précédents, à l’exception d’une dose unique d’un antibiotique à action brève avant la randomisation chez ≤% des patients. les principaux critères d’exclusion comprenaient l’hospitalisation en quelques jours ou la résidence dans une maison de soins infirmiers / un établissement de santé quelques jours avant l’apparition des symptômes; immunosuppression; Intervalle QTcF QT corrigé par la formule de correction de Fridericia & gt; ms modifié en ms; traitement actuel avec des inducteurs des enzymes CYP du cytochrome P et de certains médicaments métabolisés par CYPA voir Matériel supplémentaire

Randomisation et intervention

Après un consentement éclairé, tous les patients ont subi un examen physique, un électrocardiogramme et une collection de spécimens. Matériel supplémentaire Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de la solithromycine, soit de la moxifloxacine mg IV, avec randomisation stratifiée par région géographique, PORT II vs PORT III / IV de l’asthme ou de la bronchopneumopathie chronique obstructive BPCO Les patients pouvaient compléter des jours de traitement IV ou passer à une posologie orale à la discrétion de l’investigateur selon des critères définis. Matériel supplémentaire La dose orale initiale de solithromycine était de mg; Les doses orales subséquentes étaient mg ​​une fois par jour La dose orale de moxifloxacine était de mg par jour IV et le dosage oral de médicament d’étude a été aveuglé

Figure View largeTélécharger la diapositiveDose et calendrier d’évaluation * Critères de changement: signes et symptômes améliorés vs ligne de base, afébrile, fréquence respiratoire ≤ bpm, pression artérielle systolique ≥ mm Hg, saturation en oxygène ≥% † Plus de capsules placebo pour le régime comparateur à chaque moment évaluation § Électrocardiogramme et chimies sanguines inclus; les événements indésirables ont été évalués à chaque visite. Abréviations: BL, ligne de base; ECR, réponse clinique précoce; EOT, fin du traitement; IV, par voie intraveineuse; LFU, suivi à long terme; Q heures, toutes les heures; SFU, suivi à court termeFigure View largeTélécharger la diapositiveDose et calendrier d’évaluation * Critères de commutation: amélioration des signes et symptômes vs baseline, afébrile, fréquence respiratoire ≤ bpm, tension artérielle systolique ≥ mm Hg, saturation en oxygène ≥% † Plus de capsules placebo pour comparateur à chaque point de temps ‡ Évaluation de l’investigateur §Inclu électrocardiogramme et chimies sanguines; les événements indésirables ont été évalués à chaque visite. Abréviations: BL, ligne de base; ECR, réponse clinique précoce; EOT, fin du traitement; IV, par voie intraveineuse; LFU, suivi à long terme; Q heures, toutes les heures; SFU, suivi à court terme

Calendrier d’évaluation de l’étude et critères d’évaluation

Les patients ont été évalués aux points de temps suivants: évaluation clinique précoce de la réponse ECR; visite d’EOT en fin de traitement; visite de suivi à court terme de l’USF; Les personnes décédées et les patients perdus de vue ont été enregistrés jusqu’à la visite LFU. Les tests de laboratoire de sécurité et les électrocardiogrammes ont été suivis partout. Un comité indépendant de surveillance des données a évalué la sécurité des patients à intervalles réguliers. échantillons d’expectoration ≥ leucocytes polymorphonucléaires / champ de faible puissance [LPF] et & lt; les cellules épithéliales squameuses / LPF requises ont été cultivées dans un laboratoire microbiologique local, avec des isolats confirmés et une sensibilité aux antimicrobiens testée par le laboratoire central Cultures pour Legionella et M pneumoniae et d’autres tests microbiologiques sont décrits dans les matériels supplémentaires. -treat population ITT répondeur ECR a été définie comme une amélioration à [- /] heures après la première dose dans au moins des symptômes cardinaux et n’a pas reçu un autre antibiotique. Les critères secondaires ont été ECR avec amélioration des signes vitaux population ITT; ECR dans la population microbiologique ITT micro-ITT; et évaluation par les investigateurs de la réponse clinique à SFU dans les populations ITT et cliniquement évaluables CE SFU La sécurité et la tolérabilité ont été comparées

Populations d’analyse

La population ITT est tous les patients randomisés; la population de sécurité est tous les patients randomisés qui ont reçu le médicament à l’étude; la population EC est le sous-groupe de patients ITT adhérant aux critères et procédures clés d’inclusion / exclusion; la population micro-ITT est constituée de tous les patients de la population d’innocuité avec un pathogène bactérien de base identifié par culture, test de diagnostic moléculaire, détection d’antigène ou réponse sérologique hôte. Une population CE-SFU modifiée a été déterminée après levée de la levure et exclut les patients solithromycine traitement, qui a arrêté le médicament à l’étude uniquement en raison de l’approvisionnement insuffisant en médicament de l’étude IV sans rapport avec la sécurité ou l’efficacité

Analyses statistiques

La taille de l’échantillon prévu des patients assurait une puissance suffisante pour l’analyse d’efficacité primaire et des analyses d’efficacité secondaires de la réponse clinique évaluée par l’investigateur à SFU voir SUPPLÉMENTS SUPPLÉMENTAIRES pour hypothèses La non infériorité a été conclue si la limite inférieure de l’intervalle de confiance ECR était & gt; -% en utilisant une statistique Z corrigée de continuité non ajustée Cette marge de non-infériorité reposait sur des données historiques telles que résumées dans les directives CABP actuelles de la Food and Drug Administration En raison du plus petit nombre de micro-ITT, une non infériorité marge de% a été utilisé

RÉSULTATS

Population de patients

Cette étude a inclus des patients provenant de centres de pays: Europe de l’Est n =, Europe n =, Asie-Pacifique n =, Amérique du Nord n ​​=, Afrique du Sud n = et Amérique latine n = Figure Les caractéristiques démographiques étaient équilibrées. avec% des sujets ≥ ans Les pathogènes de référence ont été identifiés en% de tous les patients et sont décrits par groupe de traitement dans le tableau Contre le pathogène le plus commun, Streptococcus pneumoniae, la concentration minimale inhibitrice requise pour inhiber% des isolats MIC / inhibiteur minimum concentration requise pour inhiber le pourcentage d’isolats CMI était de / μg / mL pour la solithromycine vs / μg / mL pour la moxifloxacine

Tableau Caractéristiques de base Caractéristique en intention de traiter Caractéristique Solithromycine n = Moxifloxacine n = Âge, y Moyenne ± écart-type ± ± Médiane min, max,, Groupe d’âge, y & lt; – – ≥ Race Blanc Noir ou Afro-Américain Asiatique Américain Indienne ou Alaska Natif Autre mixte Ethnique Hispanique ou Latino Sexe Femelle IMC, kg / m Moyenne ± écart-type ± ± Médiane min, max,, Antécédents d’asthme et / ou MPOC selon IWRS PORT score de eCRF Moyenne ± SD ± ± Médiane min, max,, Classe de risque PORT de eCRF II III IV Va Score CURB-b Met Critères SIRS Caractéristique Solithromycine n = Moxifloxacine n = Âge, y Moyenne ± ET ± Médiane min, max,, Groupe d’âge, y & lt; – – ≥ Race Blanc Noir ou Afro-Américain Asiatique Américain Indienne ou Alaska Natif Autre mixte Ethnique Hispanique ou Latino Sexe Femelle IMC, kg / m Moyenne ± écart-type ± ± Médiane min, max,, Antécédents d’asthme et / ou MPOC selon IWRS PORT score de eCRF Moyenne ± SD ± ± Médiane min, max,, classe de risque PORT de eCRF II III IV Va Valeur de CURB-b Met Critères de SIRS Les données sont présentées sous forme de% sauf indication contraireCréations: IMC, indice de masse corporelle; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; eCRF, formulaire de rapport de cas électronique; IWRS, système de réponse web interactif; PORT, Équipe de recherche sur les résultats de la pneumonie; SD, écart-type; SIRS, Syndrome de Réponse Inflammatoire Systémique Six patients ont été reclassés en classe de risque V après randomisationb CURB-: chaque point est attribué aux résultats de confusion, azote uréique du sang & gt; mg / dL, fréquence respiratoire & gt; respirations / minute, tension artérielle systolique & lt; mm Hg ou pression artérielle diastolique ≤ mm Hg, et âge ≥ ansc Critères SIRS: définis comme étant ≥ ≥ des symptômes suivants au départ: température & lt; ° C ou & gt; ° C, fréquence cardiaque & gt; battements / minute, fréquence respiratoire & gt; respirations / minute, nombre de globules blancs & lt; cellules / μL ou & gt; cellules / μL, ou leucocytes polymorphonucléaires immatures & gt;% View Large

Tableau Patients avec pathogènes identifiés au départ à partir de prélèvements sanguins, d’échantillons respiratoires, d’antigènes urinaires et / ou de sérologie Microbiological Intent-to-Treat Population Pathogène de base Micro-ITT Solithromycine, No% de Micro-ITTa Moxifloxacine, No% de Micro-ITTa Patients avec un pathogène de base, Non% de ITT Patients avec bacteremiab Bactéries Gram-positives Tous Streptococcus pneumoniae Positif via un antigène urinaire Positif via un échantillon respiratoire / sanguin MDRSPc Macrolide-résistantc Staphylococcus aureus MRSA MSSA Streptocoques β-hémolytiques Nocardia cyriacigeorgica Bactéries Gram négatif Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Moraxella catarrhalis Acinetobacter calcoaceticus Alcaligenes xylosoxidanes Escherichia coli Haemophilus parainfluenzae Pasteurella multocida Serratia marcescens Pathogènes atypiques Tout Mycoplasma pneumoniae Positif via un échantillon respiratoire Résistant aux macrolides Positif par sérologie Légionella spp Legionella pneumophila Positif par sérologie Positif via un antigène urinaire Legionella longbeachae Baseline Pathogène Micro-ITT Solithromycine, No% de Micro-ITTa Moxifloxacine, Non % de Micro-ITTa Patients avec n’importe quel pathogène de base, Non% de ITT Patients avec bactériemiab Bactéries Gram-positives N’importe quel Streptococcus pneumoniae Positif par l’intermédiaire d’antigène urinaire Positif par l’intermédiaire respiratoire / de sang MDRSPc Macrolide-résistantc Staphylococcus aureus SARM MSSA Streptocoques β-hémolytiques Nocardia cyriacigeorgica G bactéries ram-négatives Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Moraxella catarrhalis Acinetobacter calcoaceticus Alcaligenes xylosoxidans Escherichia coli Haemophilus parainfluenzae Pasteurella multocida Serratia marcescens Pathogènes atypiques Tous Mycoplasma pneumoniae Positif via un échantillon respiratoire Résistant aux macrolides Positif par sérologie Légionelle spp Legionella pneumophila Positif par sérologie Positif par voie urinaire antigène Legionella longbeachae Abréviations: MDRSP, Streptococcus pneumoniae multirésistant; micro-ITT, intention microbiologique de traiter; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, Staphylococcus aureusa sensible à la méthicilline Pourcentages calculés comme × non / Non, où non / non = nombre de patients avec le pathogène spécifié / nombre de patients dans la population micro-ITTb Parmi les patients du groupe solithromycine positif pour la bactériémie, S aureus, avait S pneumoniae, avait H influenzae, avait E coli, et avait P multocida Parmi les patients du groupe moxifloxacine, avait S aureus, avait S pneumoniae, et avait P aeruginosa bacteremiac Le pourcentage global des isolats MDRSP S pneumoniae était de% et isolats de S pneumoniae résistant aux macrolides était% parmi tous les pneumocoques isolés

Tableau Concentrations minimales inhibitrices des agents pathogènes clés dans la population microbiologique en intention de traiter N pathogène MIC / MIC, μg / mLa Solithromycine Moxifloxacine Bactéries à Gram positif Streptococcus pneumoniae / / MDRSP / / Résistant aux macrolides / / Staphylococcus aureus / / SARM NA – & gt; NA – MSSA / / Bactéries à Gram négatif Haemophilus influenzae / / Moraxella catarrhalis NA – NA – Pathogènes atypiques Mycoplasma pneumoniae ≤ / ≤ / Résistants aux macrolidesb NA NA Legionella pneumophila NA NA Pathogène N CMI / CMI, μg / mLa Solithromycine Moxifloxacine Gram positif bactéries Streptococcus pneumoniae / / MDRSP / / résistant aux macrolides / / Staphylococcus aureus / / MRSA NA – & gt; NA – MSSA / / Bactéries à Gram négatif Haemophilus influenzae / / Moraxella catarrhalis NA – NA – Pathogènes atypiques Mycoplasma pneumoniae ≤ / ≤ / Résistants aux macrolidesb NA NA Legionella pneumophila NA NA Pour les patients avec le même pathogène cultivé à partir du liquide pleural, lavage broncho-alvéolaire, le sang, et / ou les expectorations, un agent pathogène représentatif avec la plus haute CMI pour étudier le médicament reçu a été sélectionné pour l’analyse; ainsi, les patients ont été comptés une seule fois pour ce pathogène CMI provenant d’écouvillonnages nasopharyngés ont été utilisés si les CMI du sang ou d’un autre échantillon respiratoire n’étaient pas disponibles. Abréviations: MDRSP, Streptococcus pneumoniae multirésistant; CMI, concentration inhibitrice minimale requise pour inhiber le% d’isolats; CMI, concentration inhibitrice minimale requise pour inhiber le% d’isolats; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline; N, nombre de pathogènes de référence avec les groupes de traitement MIC disponibles combinés; NA, pas applicable La CMI et la CMI ont été dérivées uniquement s’il y avait ≥ des pathogènes d’un genre et d’une espèce particuliers dans chaque groupe de traitement avec des données de CMI initiales disponibles Pour & lt; pathogènes, la gamme des valeurs MIC est fournie entre parenthèses b Une mutation ponctuelle de l’ARN A S associée à la résistance aux macrolides a été détectée par réaction de polymérisation en chaîne quantitative et analyse de la courbe de fusion d’une culture de bouillon positif; Cependant, un isolat n’a pas pu être récupéré pour l’analyse MIC.

Figure Vue largeDownload slideTrial profile Abréviations: CE-SFU, suivi à court terme cliniquement évaluable; ITT, intention de traiter; MITT, intention microbiologique de traiter; QTcF, intervalle QT corrigé par la formule de correction de FridericiaFigure View largeDownload slideTrial profile Abréviations: CE-SFU, suivi à court terme cliniquement évaluable; ITT, intention de traiter; MITT, intention microbiologique de traiter; QTcF, intervalle QT corrigé par la formule de correction de Fridericia

Résultats d’efficacité

Le critère d’évaluation principal, ECR dans la population ITT, a été atteint en% de patients du groupe solithromycine et% de patients du groupe moxifloxacine. Tableau La borne inférieure du% IC pour la différence de traitement était supérieure à -%, démontrant une non infériorité IV solithromycine à administration orale à la moxifloxacine IV à orale

Tableau Résultats thérapeutiques: Réponse clinique précoce et succès clinique à court terme Mesure de suivi Mesure Solithromycine,% non / non moxifloxacine,% non / non Delta,%% IC Taux ECR Population ITT / / – – à ITT, PORT III / IV / V patients / / – – à la population Micro-ITT / / – à ECR avec normalisation des signes vitaux ITT / / – à Succès clinique à la SFU visite population ITT / / – – à ITT, patients PORT III / IV / / – – à une population CE modifiée / / – – à – CE modifiés, patients atteints de PORT III / IV / / – – à des résultats basés sur les symptômes à la visite de l’US SFU ECRb ITT / / ECRb soutenue Population CE / / – Succès majeur des symptômes CABP ITT / / Succès majeur des symptômes de la PCA Population CE / / Mesure de résultat Solithromycine,% non / Non Moxifloxacine,% non / Non Delta,%% IC Taux ECR Population ITT / / – – à ITT, patients PORT III / IV / V / / – – à la population Micro-ITT / / – à ECR avec normalisation des signes vitaux ITT / / – à Succès clinique à la SFU visite population ITT / / – – à ITT, patients PORT III / IV / / – – à une population CE modifiée / / – – à – Patients traités CE, PORT III / IV / / – – à un résultat basé sur les symptômes à la visite de l’US SFU ECRb ITT / / ECRb soutenue Population CE / / – Succès majeur des symptômes CABP ITT / / Succès majeur des symptômes CABP Population CE / / La population modifiée CE-SFU a été déterminée après levers aveugles et exclut les patients traités par la classe III / IV qui ont arrêté le traitement à cause d’un apport insuffisant de médicament à l’étude par voie intraveineuse. le suivi à long terme en raison de la réception d’antibiotiques non inscrits. Abréviations: CABP, pneumonie bactérienne acquise dans la communauté; CE, cliniquement évaluable; CI, intervalle de confiance; ECR, réponse clinique précoce; ITT, intention de traiter; micro-ITT, intention microbiologique de traiter; PORT, Équipe de recherche sur les résultats de la pneumonie; SFU, suivi à court terme Les IC ajustés ont été calculés à l’aide de la méthode de Miettinen et Nurminen avec ajustement pour les facteurs de stratification aléatoire de la région géographique et de l’asthme / maladie pulmonaire obstructive chroniqueb ECR soutenue a été définie comme réponse au principal critère d’efficacité La douleur thoracique et la production de crachats étaient absentes, et la toux et la dyspnée étaient absentes ou améliorées, car baselinec Principaux symptômes de la PAC: le succès nécessitait l’absence de douleur thoracique et d’expectoration, et l’absence de toux et de dyspnée. dans les signes vitaux étaient également comparables entre les groupes dans la population ITT Noninfériority de la solithromycine à la moxifloxacine a été également démontrée dans la population micro-ITT et dans l’analyse de sous-groupe des taux d’ECR comparables entre les groupes de traitement ont été démontré pour les sous-groupes selon le sexe, l’âge, les antécédents d’asthme / MPOC, l’utilisation antérieure d’antibiotiques, la classe de risque PORT, le score CURB et les symptômes de base de la CABP Tableau chez les receveurs de solithromycine et les receveurs de moxifloxacine

Résultats du traitement par table: Réponse clinique précoce par sous-groupes de la population en intention de traiter Mesure de résultat Solithromycine,% non / non moxifloxacine,% non / non Delta,%% IC Sexe / âge Féminin / / – à masculin / / – – à & lt ; y / / – – à – y / / – à ≥ y / / – – à Histoire Antécédents d’asthme / COPD / / – – à l’utilisation antérieure d’antibiotiques / / – – à la classe de risque PORT II / / – à III / IV / V / / – – à CURB- scorea / / – à / / – – à / / – – à / / – à / / NA Symptôme de base de CABP Toux / / – Dyspnée / / – Douleur thoracique / / – Difficulté avec crachats production / / – Culture de spécimens sanguins Bacteremiab / / NA Résultat Mesure Solithromycine,% non / Non Moxifloxacine,% non / Non Delta,%% IC Sexe / âge Femelle / / – à Mâle / / – – à & lt; y / / – – à – y / / – à ≥ y / / – – à Histoire Antécédents d’asthme / COPD / / – – à l’utilisation antérieure d’antibiotiques / / – – à la classe de risque PORT II / / – à III / IV / V / / – – à CURB- scorea / / – à / / – – à / / – – à / / – à / / NA Symptôme de base de CABP Toux / / – Dyspnée / / – Douleur thoracique / / – Difficulté avec crachats production / / – Culture de spécimens sanguins Bacteremiab / / NA Différence des taux de réponse clinique solithromycine moins moxifloxacine; Les IC ont été calculés à l’aide d’un test Z corrigé de la continuité, non corrigé des abréviations: CABP, pneumonie bactérienne acquise dans la communauté; CI, intervalle de confiance; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; NA, non applicable; PORT, Equipe de recherche sur les résultats de la pneumoniea CURB-: chaque point est attribué aux résultats de la confusion, azote uréique du sang & gt; mg / dL, fréquence respiratoire & gt; respirations / minute, tension artérielle systolique & lt; mm Hg ou tension artérielle diastolique ≤ mm Hg, et âge ≥ ansb Parmi les patients du groupe solithromycine considérés comme non répondeurs au début de la réponse clinique, il y avait une bactériémie à Streptococcus pneumoniae, une bactériémie à Staphylococcus aureus et une bactériémie à Escherichia coli et une bactériémie à Pseudomonas aeruginosa Grand succès clinique à SFU basé sur l’évaluation d’investigateur a été réalisé par% de patients de solithromycin et% de patients moxifloxacin dans la population ITT et% et%, respectivement, dans la population de micro-ITT Table Dans la population CE-SFU,% de patients de solithromycin et % des patients atteints de moxifloxacine ont obtenu un succès clinique à l’USF selon l’évaluation de l’investigateur; cependant, parmi les patients exclus de la population CE-SFU du groupe de la solithromycine, une visite à l’USF a été effectuée hors de la fenêtre par rapport au groupe de la moxifloxacine. La plupart de ces patients ont eu une visite & lt; En outre, les patients voient «Les données supplémentaires pourraient raisonnablement être exclues de la population EC, car l’échec du traitement n’était pas dû à la sécurité ou à l’efficacité. Dans une analyse post hoc censurer ces patients, la population CE-SFU a été modifiée. , la différence de traitement était de -%, et -% chez les patients PORT III / IV / V Les analyses supplémentaires préspécifiées évaluaient les résultats basés sur les symptômes à la SFU Tableau ECR soutenue était comparable entre les groupes dans les populations ITT et CE-SFU analyse des principaux symptômes de la PAC Les résultats de l’efficacité des pathogènes pour les pathogènes typiques et atypiques sont énumérés dans le tableau

Tableau clinique de la réponse précoce et de la réussite clinique à court terme chez l’agent pathogène microbiologique en intention de traiter ECR, no / no% succès clinique à SFU, no / no% solithromycine moxifloxacine solithromycine moxifloxacine Bactéries à Gram positif Streptococcus pneumoniae / / / / MDRSP / / / / Résistant aux macrolides / / / / Staphylococcus aureus / / / a / MRSA / / / / MSSA / / / / Bactéries à Gram négatif Haemophilus influenzae / / / / Moraxella catarrhalis / / / / Pathogènes atypiques Mycoplasma pneumoniae / / / / Résistance aux macrolides / / Legionella pneumophila / / / / Agent pathogène ECR, no / No% Succès clinique à SFU, non / No% Solithromycine Moxifloxacine Solithromycine Moxifloxacine Bactéries à Gram positif Streptococcus pneumoniae / / / / MDRSP / / / / Résistant aux macrolides / / / / Staphylococcus aureus / / / a / MRSA / / / / MSSA / / / / Bactéries à Gram négatif Haemophilus influenzae / / / / Moraxella catarrhalis / / / / Pathogènes atypiques Mycoplasma pneumoniae / / / / Résistance aux macrolides / / Legionella pneumophila / / / / Pour les patients avec le même pathogène cultivé de liquide pleural, lavage broncho-alvéolaire, sang et / ou expectorations, un agent pathogène représentatif avec la plus faible concentration inhibitrice minimale MIC pour étudier le médicament reçu a été sélectionné pour l’analyse; par conséquent, les patients ont été comptés une seule fois pour le pathogène. Des CMI provenant d’écouvillonnages nasopharyngiens ont été utilisés si les CMI du sang ou d’un autre échantillon respiratoire n’étaient pas disponibles. Abréviations: ECR, réponse clinique précoce; MDRSP, Streptococcus pneumoniae multirésistant aux médicaments; SARM, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline; MSSA, Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline; SFU, suivi à court terme Des patients du groupe solithromycine positif pour S aureus et considérés comme ayant échoué au traitement à l’évaluation SFU indépendamment du résultat ECR, les patients avaient ECR: patient avait SARM et un solithromycin MIC & gt; pg / ml; patient avec MSSA résistant à la macrolide solithromycine MIC = μg / mL retiré son consentement pour des raisons personnelles non liées à un événement indésirable; patient avec MSSA solithromycine MIC = μg / mL aggravée le jour L’autre patient avec MSSA résistant à la macrolide solithromycine MIC = μg / mL a également eu une co-infection avec Serratia marcescensView Large

Sécurité et Tolérabilité

Par% de patients traités par la solithromycine et% des patients traités par la moxifloxacine, des événements de site d’injection ont eu lieu, par exemple: douleur au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, perfusion. La plupart des événements au site de perfusion étaient légers ou modérés, avec l’arrêt du traitement chez les patients traités par solithromycine et moxifloxacine. La durée médiane des jours de traitement par IV et les jours de traitement par voie orale étaient identiques dans les deux bras de traitement, Dans le sous-groupe de patients qui ont reçu des jours de médicament à l’étude IV, aucun TEAE unique n’a été noté et le spectre et l’incidence des événements étaient comparables à la population globale d’innocuité.

Effets indésirables survenus au cours du traitement chez ≥% des patients de l’un ou l’autre groupe de traitement Classe d’organe de sécurité Sélithromycine n = moxifloxacine n = Patients présentant au moins un événement infectieux au site de perfusion Troubles généraux et anomalies au site d’administration Douleurs au site d’injection Phlébite Erythème au site de perfusion Paresthésie au site de perfusion Thrombose au site d’injection Blessure, empoisonnement et complications procédurales Réaction liée à la perfusion Système Organe Classe Préféré Solithromycine n = Moxifloxacine n = Patients présentant au moins une infection au site de perfusion Troubles généraux et anomalies au site d’administration Douleurs au site d’injection Phlébite Erythème au site de perfusion Paresthésie au site de perfusion Thrombose au site de perfusion Blessure, empoisonnement et co Réactions liées à la perfusion Les données sont présentées comme non% Les patients signalant un événement indésirable particulier plus d’une fois ont été comptés une seule fois par terme préféré et par système d’organes préférés Termes préférés: douleur au site du cathéter, dermatite au site de perfusion, érythème au site de perfusion hématome au site de perfusion, inflammation du site de perfusion, œdème au site de perfusion, douleur au site de perfusion, paresthésie au site de perfusion, phlébite au site de perfusion, éruption cutanée au site de perfusion, réaction au site de perfusion, thrombose au site de perfusion, réaction liée à la perfusion Le taux de TEAE systémique commun aux essais antibiotiques, tels que la diarrhée, les nausées et les maux de tête, était comparable entre les bras de traitement. Un épisode de colite à C. difficile est survenu dans le groupe de perfusion. groupe moxifloxacine, et un autre moxifloxacine receveur, qui a reçu des doses IV, abandonnées en raison de la neuropathie périphérique picotement de la main bilatérale, terme préféré de paresthésies qui ont persisté & gt; mois après l’arrêt du médicament à l’étude Aucune perturbation visuelle n’a été signalée chez les receveurs de solithromycine. Un syncope a été signalé chez le receveur de la moxifloxacine et chez aucun receveur de la solithromycine.

Solithromycine n = Moxifloxacine n = Patients avec au moins TEAE excluant les événements au site de perfusion Troubles gastro-intestinaux Diarrhée Nausée Troubles du système nerveux Maux de tête Vertiges Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypokaliémie Troubles psychiatriques Insomnie Troubles vasculaires Système Hypertension Organe Classe Préféré Solithromycine n = Moxifloxacine n = Patients ayant au moins TEAE excluant les événements au site de perfusion Troubles gastro-intestinaux Diarrhée Nausée Troubles du système nerveux Maux de tête Vertiges Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypokaliémie Troubles psychiatriques Insomnie Troubles vasculairesHypertension Les données sont présentées comme non% Les patients déclarant un événement indésirable préféré plus d’une fois ont été comptés une seule fois par terme préféré et classe de système d’organe En outre,% de receveurs de solithromycine et% de receveurs de moxifloxacine ont eu une pneumonie besoin d’hospitalisationAbbreviation: TEAE, évènement indésirable apparu en cours de traitementVoir grandL’incidence des événements indésirables graves SAE était comparable entre les groupes% solithromycine vs% moxifloxacine, et le plus souvent réhospitalisation pour pneumonie ou ses complications insuffisance respiratoire aiguë SAE jugée par l’investigateur comme étant liée à médicament à l’étude ont été expérimentés par les patients%; urticaire, réaction anaphylactique dans le groupe solithromycine et patient%; Réaction anaphylactique dans le groupe moxifloxacine, toutes survenues au cours de la perfusion initiale. Tous les décès ont été considérés comme des échecs d’efficacité à tous les points temporels et étaient attribuables à la maladie sous-jacente septicémie chez les patients traités par solithromycine% et moxifloxacine%. choc, septicémie, insuffisance respiratoire, insuffisance respiratoire aiguë, grippe, insuffisance rénale aiguë, cancer des glandes surrénales ou un événement catastrophique arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, aspiration, hémorragie gastrique, obstruction des voies respiratoires supérieures.Les augmentations des aminotransférases hépatiques dans les deux bras de traitement étaient asymptomatiques, non associées. avec l’élévation de la bilirubine sauf le receveur de moxifloxacine, et généralement résolu avec l’administration continue du médicament à l’étude ou peu de temps après l’augmentation du taux d’ALAT dans l’alanine aminotransférase ALT à & gt; fois la limite supérieure de la normale ULN a été observée en% de receveurs de solithromycine et% de receveurs de moxifloxacine Augmentation de ALT à & gt; fois la LSN a été observée chez% des receveurs de solithromycine et% des receveurs de moxifloxacine Aucune augmentation & gt; Le seul patient ayant présenté une SAE mortelle de septicémie dans le groupe moxifloxacine répondait aux critères de laboratoire de la loi de Hy un jour. Un homme âgé atteint de cirrhose dans le groupe solithromycine avait des valeurs de laboratoire de référence répondant aux critères de la loi de Hy et les tests de la fonction hépatique se sont continuellement améliorés pendant les jours de traitement Aucune différence cliniquement significative entre les groupes de traitement n’a été observée pour d’autres paramètres de chimie clinique et d’hématologie

Tableau Changement moyen par rapport à la ligne de base pour les paramètres de laboratoire sélectionnés Paramètre de la population de sécurité Changement moyen par rapport à la base SD Solithromycine n = Moxifloxacine n = ALT, U / L Jour EOT SFU AST, U / L Jour EOT – SFU – – ALP, U / L Jour – EOT – SFU – Bilirubine totale, μmol / L Jour – – EOT – – SFU – – Paramètre Changement moyen par rapport à la ligne de base SD Solithromycine n = Moxifloxacine n = ALT, U / L Jour EOT SFU AST, U / L Jour EOT – SFU – – ALP , Jour U / L – EOT – SFU – Bilirubine totale, μmol / L Jour – – EOT – – SFU – – Abréviations: ALP, phosphatase alcaline; ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; EOT, fin du traitement; SD, écart-type; SFU, suivi à court termeView Large, fréquence cardiaque moyenne diminuée par rapport aux valeurs initiales dans chaque groupe de traitement au cours de l’étude Les valeurs moyennes de QTcF et les variations moyennes par rapport aux valeurs initiales étaient plus élevées à tous les moments du jour. EOT, ms que le jour du groupe solithromycine, ms; EOT, ms Plus de patients traités par la moxifloxacine ont connu un changement de QTcF par rapport aux valeurs de référence de & gt; ms% vs% et & gt; ms% vs%

DISCUSSION

Les taux de S pneumoniae résistant aux macrolides aux États-Unis approchant le%, de nouvelles thérapies antimicrobiennes sont nécessaires Des infections dues au macrolide- S pneumoniae résistant, le taux ECR de solithromycine était de% / patients comparé à% / patients de moxifloxacine Pour S aureus sensible à la méthicilline, le taux ECR de solithromycine et de moxifloxacine était de% / et% /, respectivement, avec quelques patients n = avec méthicilline Les macrolides résistants au S aureus, en particulier les nouveaux macrolides comme la solithromycine qui résistent à la résistance aux macrolides, sont des options thérapeutiques attrayantes pour la CABP en raison de l’activité anti-inflammatoire par une diminution de la production de cytokines inflammatoires et ont démontré une diminution de la morbidité Et la mortalité dans les études rétrospectives L’importance du traitement empirique pour les agents pathogènes atypiques chez les adultes avec CABP est undercor Plus de% des diagnostics microbiens dans chaque bras de traitement micro-ITT étaient des pathogènes « atypiques », les espèces Legionella et M pneumoniae n’ont pas été testés pour Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae était le deuxième agent étiologique le plus fréquemment identifié, après S pneumoniae, dans cette étude Une forte incidence d’agents pathogènes atypiques a également été observée dans le récent essai SOLITAIRE-Oral Bien que les patients aient été recrutés globalement, les tests de microbiologie primaire ont été effectués en laboratoire. Tous les tests de microbiologie de spécialité, les tests d’antigène urinaire et les tests sérologiques ont été effectués par des laboratoires centralisés. Les résultats pour les agents pathogènes à Gram négatif étaient comparables entre la solithromycine et la moxifloxacine pour Haemophilus influenzae, de patients sous solithromycine. % avait ECR par rapport à o Les résultats pour Moraxella catarrhalis étaient% dans les deux groupes solithromycine et moxifloxacineSolithromycine administrée par voie intraveineuse pendant plusieurs jours avec un changement oral facultatif toléré de façon acceptable. La durée médiane du traitement IV était de jours dans chaque groupe et des pourcentages similaires de patients dans chaque traitement. Les événements au site de perfusion ont conduit à une incidence plus élevée d’EIAT dans le groupe solithromycine, mais d’autres EIAT étaient comparables entre les groupes de traitement% vs% d’EIG et les décès étaient équilibrés entre les groupes de traitement, avec une mortalité que prévu par classe de risque PORT ou études récentes chez les patients hospitalisés% -% , mais cohérents avec d’autres essais cliniques randomisés Les TEAE sont un effet de classe bien connu des macrolides IV, par exemple érythromycine et clarithromycine et ne sont pas fréquemment observés avec les fluoroquinolones IV, par exemple, la moxifloxacine et la lévofloxacine. Les patients traités par solithromycine se sont désistés à cause du TEAEs des sites de perfusion, mais malgré ces échecs non dus à l’efficacité, la solithromycine répondait à toutes les non-inférences d’efficacité prédéfinies. Ces événements sont facilement identifiables et adressables par les cliniciens, soit en passant à l’administration orale, soit en interrompant la perfusion. Les augmentations d’aminotransférase hépatique ont été observées, mais asymptomatiques, non associées à une augmentation de la bilirubine sauf pour le receveur de moxifloxacine. ALT et aspartate aminotransférase AST étaient plus fréquents chez les receveurs de solithromycine, ceux-ci atteignaient généralement un pic le jour et s’amélioraient le jour. La plupart des patients augmentaient ALT et / ou AST, et ces augmentations diminuaient avec un dosage continu ou peu après. avec une thérapie à la fois t les bras de traitement à un taux et à une étendue presque identiques; cependant, un plus faible pourcentage de receveurs de solithromycine a connu des augmentations des facteurs QTcFS de cette étude, y compris sa conception randomisée en double insu, son faible taux d’abandon et son taux élevé de diagnostic microbiologique. y compris les médicaments qui affectent l’intervalle QT, ce qui limite la généralisation de ces résultats, ainsi que la période de suivi de jour, considérant la mortalité à long terme associée à CABPSolithromycin était non inférieure à moxifloxacin dans cet essai d’enregistrement SOLITAIRE-IV Le potentiel de les formulations IV et orale avec des profils d’innocuité acceptables et un spectre d’activité ciblé contre les agents pathogènes respiratoires courants suggèrent que la solithromycine pourrait être une monothérapie utile pour les adultes avec CABP évaluation clinique de la IV et solithromycine orale chez les patients pédiatriques avec CABP est en cours

Remarques

Remerciements Dr David Macari, représentant Innovative Strategic Communications, LLC Stamford, Connecticut, a aidé à préparer et à réviser le manuscrit. Soutien financier Ce travail a été soutenu par Cempra Inc, Chapel Hill, Caroline du Nord Conflits d’intérêts potentiels TMF a reçu des subventions de recherche de Cempra, Pfizer, et la Food and Drug Administration américaine, et a été un conseiller / consultant pour Allergan, Melinta, Merck, MotifBio, Nabriva, Pfizer, Tetraphase, Capteur Kenesis Group, et Paratek BR a reçu des subventions de recherche de Cempra JG a été un conseiller / consultant GSK-Philippines KK, DT, AS, PF, DO et BDJ sont tous des employés de Cempra Inc AFD a été payé par Cempra Inc pour la consultation sur les analyses statistiques rapports VVM aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation du potentiel Conflits d’intérêts Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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