Coccidioïdomycose pendant la grossesse: examen et recommandations pour la prise en charge

Coccidioïdomycose pendant la grossesse: examen et recommandations pour la prise en charge

La grossesse est un facteur de risque établi pour le développement de la coccidioïdomycose sévère et disséminée, en particulier lorsque l’infection est contractée au cours des derniers stades de la gestation. Des études récentes suggèrent que l’incidence des coccidioïdomycoses symptomatiques pendant la grossesse diminue et que les résultats s’améliorent. les observations que les agents antifongiques azolés peuvent être tératogènes lorsqu’ils sont administrés à certaines femmes, en particulier à fortes doses, au début de la grossesse Cet article résume les données sur ces questions et offre des conseils sur la gestion de la coccidioïdomycose pendant la grossesse

APERÇU DE LA GROSSESSE ET DE LA COCCIDIOIDOMYCOSE

La grossesse est l’un des facteurs de risque les plus fréquemment identifiés pour le développement de la coccidioïdomycose sévère et disséminée. Ce risque était apparent à partir du premier cas rapporté par Farness dans Smale et Birsner a terminé la première revue des cas et a noté celle des décès maternels Parmi les grossesses dans le comté de Kern, en Californie, étaient dues à la coccidioïdomycose , Vaughn et Ramirez ont fourni une description plus détaillée, en se concentrant sur des cas de coccidioïdomycose pendant – parmi les grossesses dans le comté de Kern, donnant un taux de cas par pré Risque accru de maladie grave lorsque l’infection est contractée en fin de grossesse La série de cas suivante a noté que, parmi les naissances vivantes au Kern County General Hospital, il y avait des cas de coccidioïdomycose, pour un taux de cas par pré-maternité. , alors que% des femmes avec dissémination sont mortes Elles ont également montré que le traitement L’otericine B a amélioré les résultatsUne grande enquête a été réalisée par Wack et al à Tucson, Arizona, en examinant les dossiers des centres de livraison dans la ville, ils ont trouvé des cas de coccidioïdomycose parmi les accouchements, pour un taux de cas par grossesse. Certaines de ces femmes ont reçu du kétoconazole, et ceci est le premier rapport décrivant l’utilisation d’un antifongique azole pour la coccidioïdomycose pendant la grossesse. Deux femmes ont développé une maladie respiratoire sévère pendant la période post-partum et ont ensuite développé une méningite. Calwell et al ont examiné les femmes enceintes atteintes de coccidioïdomycose pendant l’épidémie de coccidioïdomycose dans le comté de Kern, en Californie. La maladie disséminée est survenue chez les femmes Vingt-cinq femmes ont eu des accouchements vaginaux normaux Neuf femmes ont reçu thérapie antifongique, de qui ont reçu l’amphotéricine B par voie intraveineuse pendant la grossesse et qui ont reçu des antifongiques azolés après l’accouchement Douze% des cas ont été diagnostiqués au cours du troisième trimestre Aucun décès maternelArsura et al ont examiné le rôle de l’immunité cellulaire, comme l’a démontré l’érythème noueux. Parmi les femmes enceintes atteintes de coccidioïdomycose, aucun cas de coccidioïdomycose disséminée n’a été observé chez les femmes ayant développé un érythème noueux, par rapport à des cas de dissémination chez celles qui ne présentaient pas cette manifestation. En outre,% des femmes atteintes d’érythème noueux se sont rétablies. rapports de série, il y a eu de nombreux rapports de cas individuels, y compris celui de Mongan d’une disparition particulièrement rapide en raison de l’insuffisance respiratoire Deux rapports de cas contiennent des examens approfondis de la littérature , et il y a une revue générale récente [ ] En tenant compte de ces séries de cas et des rapports individuels, il y a plusieurs les ions qui peuvent être attirés sur l’état actuel de la coccidioïdomycose pendant la grossesse

Conclusions concernant la coccidioïdomycose survenant pendant la grossesse

Tout d’abord, plus tard l’acquisition de l’infection coccidioïde pendant la grossesse, plus sévère la maladie maternelle [,,,,], avec la plus grande sévérité survenant pendant la période post-partum immédiate [,,,] Ce phénomène a récemment été suggéré par Singh et Perfect être une réponse immunitaire syndrome inflammatoire Deuxièmement, le taux de cas semble être en baisse [,,], bien que les raisons en soient peu claires. Une explication pourrait être un biais de publication dans les premiers rapports Troisièmement, la thérapie par l’amphotéricine B Le nombre de femmes utilisant des antifongiques azolés pendant la grossesse est trop faible pour conclure. Enfin, la race noire a été mentionnée comme un facteur de risque potentiel d’aggravation de la maladie . Bien que la plupart des cas aient été décrits chez les femmes blanches, la population était principalement blanche . Il y a peu de rapports spécifiquement sur l’effet de la grossesse chez les femmes qui ont contracté la coccidioïdomycose. Avant de devenir enceinte Cependant, l’acceptation de la réactivité cutanée à la coccidioïdine est la preuve d’une infection coccidioïde antérieure , les données suggèrent que la réactivation chez les patients sans maladie active est rare. Par exemple, Vaughan et al. Le test cutané à la coccidioïdine était positif lors de la première visite prénatale Aucun cas de dissémination coccidioïde au cours de la grossesse subséquente Harris a identifié des cas de coccidioïdomycose disséminée survenant pendant la grossesse chez des femmes ayant déjà eu une infection non disséminée. Au cours des dernières années, Dodge et al ont noté qu’environ un tiers de la population de Tucson, en Arizona, avait un test cutané positif. plus tard, Wack et al ont identifié seulement des cas de coccidioïdomycose active Enfin, dans une revue non publiée de patients ayant subi un test sérologique coccidien par l’un des auteurs du DP, il n’y avait pas de cas de coccidioïdomycose récidivante pendant la grossesse chez les femmes ayant une infection antérieure non désémammidée troubles de l’érection. Sur la base des données susmentionnées, on peut conclure que les femmes ayant des antécédents de coccidioïdomycose pulmonaire résolue ont un risque minime de réactivation pendant la grossesse, alors que les femmes ayant des antécédents de coccidioïdomycose disséminée ont eu une récidive pendant la grossesse. la coccidioïdomycose disséminée présente un certain risque de réactivation si elle devient enceinte

RÉSULTAT NÉONATAL

Des études plus anciennes ont révélé des cas de fœtus et d’accouchement de nourrissons de faible poids à la naissance chez les femmes atteintes de coccidioïdomycose active pendant la grossesse . Cependant, les autres risques liés à l’issue fœtale n’étaient pas détaillés dans ces premières études. une revue plus récente ; Il n’y a pas de signe récent de perte fœtale ou de prématurité Le transfert passif d’anticorps IgG fixant le complément au nouveau-né survient mais n’indique pas l’infection du nouveau-né [,,,] De plus, il y a eu au moins La plupart des cas, il s’agit d’une atteinte pulmonaire massive, avec une mortalité élevée et une atteinte extrapulmonaire à l’autopsie. La voie d’infection dans de tels cas a Comme plusieurs rapports décrivent l’implication du placenta sans évidence d’atteinte fœtale [,,,,], il est présumé qu’il n’y a pas de coccidioïdomycose congénitale et que les cas néonataux représentent une aspiration du liquide amniotique ou des sécrétions vaginales à ce moment-là de naissance

TRAITEMENT DE LA COCCIDIOIDOMYCOSE PENDANT LA GROSSESSE

L’amphotéricine B a été le premier traitement efficace pour la coccidioïdomycose Cependant, sa toxicité, sa restriction à une formulation intraveineuse et son manque d’efficacité pour la méningite coccidioïde, sauf lorsqu’elle est instillée directement dans le liquide céphalo-rachidien, ont limité son utilité. utilisé comme thérapie pour la coccidioïdomycose mais a été rapidement supplanté par les antifongiques triazole fluconazole et itraconazole Les deux ont l’avantage de l’efficacité pour la méningite coccidioïde

Rapports de tératogénicité associée aux antifongiques azolés

Cependant, peu après leur introduction, les données suggèrent que les antifongiques azolés pourraient être tératogènes. Dans un cas, des malformations congénitales ont été décrites chez un nourrisson né d’une femme prenant du fluconazole pendant la grossesse. La mère avait des antécédents de coccidioïdomycose disséminée au cours du troisième trimestre d’un grossesse précédente Elle avait reçu de l’amphotéricine B intrathécale mais, après avoir développé une arachnoïdite, elle a été inscrite à une étude sur le fluconazole. Plus tard, elle recevait du fluconazole et était devenue enceinte, informant ses médecins à des semaines de gestation. Le travail a duré plusieurs semaines et a donné naissance à un nourrisson présentant plusieurs caractéristiques dysmorphiques, notamment une craniosynostose, une fente palatine, une fusion humérale radiale, un tibia et un fémur, une hypoplasie des os nasaux et des pouces et orteils courts. -Bixler syndrome, un trouble congénital rare de la craniosynostose et le skel Les anomalies congénitales d’abord décrites dans À l’époque, on ne savait pas si les malformations congénitales pouvaient être attribuées au fluconazole, mais la présence d’une constellation rare de défauts en présence d’une exposition a soulevé des suspicions. Des mères recevant du fluconazole ont été signalées , y compris un deuxième nourrisson délivré par la mère initialement rapporté par Lee et al Tableau Toutes les femmes ont reçu du fluconazole à des doses de ≥ mg par jour durant le premier trimestre de grossesse. En revanche, plusieurs études ont rapporté une absence de malformations congénitales chez les nourrissons accouchés par des femmes exposées à de faibles doses de fluconazole, y compris lors d’un premier trimestre Récemment, une étude observationnelle de l’itraconazole l’utilisation pour la candidose vaginale pendant la grossesse n’a pas trouvé une plus grande incidence des anomalies congénitales, mais a noté une augmentation risque avéré d’avortement spontané chez les femmes qui en bénéficient

Détails du tableau des cas d’anomalies fœtales associées au fluconazole administré pendant l’étude de la grossesse Durée de l’administration de fluconazole pendant la gestation Dose quotidienne de fluconazole, mg Lee et al – semaines Pursley et al – semaines; semaines jusqu’à terme Pursley et al – semaines Aleck et Bartley – semaines; – semaines, semaines jusqu’à terme – Lopez-Rangel et Van Allen – semaines; semaines avant terme Durée de l’étude de l’administration de fluconazole pendant la gestation Dose quotidienne de fluconazole, mg Lee et al – semaines Pursley et al – semaines; semaines jusqu’à terme Pursley et al – semaines Aleck et Bartley – semaines; – semaines, semaines jusqu’à terme – Lopez-Rangel et Van Allen – semaines; semaines avant l’utilisation View Large Les données animales suggèrent que la tératogénicité du fluconazole dépend du moment de l’exposition. Les souris enceintes recevant une seule dose élevée mg / kg ont présenté une incidence maximale de fente palatine lorsqu’elles ont été exposées au dixième jour de gestation Il existe peu de données sur l’innocuité du fluconazole après le premier trimestre chez l’humain, mais les rapports publiés suggèrent que l’exposition tardive pendant la grossesse peut être sûre. Dans un rapport, l’utilisation quotidienne de mg de fluconazole pendant des semaines commence à la semaine. de la gestation, n’a pas entraîné de malformations infantiles Campomori et Bonati ont rapporté une série de femmes ayant une exposition médiane au fluconazole au cours du deuxième trimestre. Aucune anomalie congénitale n’a été observée; cependant, l’utilisation du fluconazole se limitait à des doses courtes de candidose vaginale à faible dose. Le kétoconazole est utilisé pour le traitement de la coccidioïdomycose à partir du deuxième trimestre sans malformation infantile Le kétoconazole a également été utilisé sans danger pour traiter le syndrome de Cushing pendant la grossesse. pendant le premier trimestre

Mécanismes Possibles De Tératogénicité Associée Aux Antifongiques Azole

Il y a des raisons de supposer que les antifongiques azolés peuvent être associés à une embryogenèse anormale. Chez l’animal, l’administration de fluconazole à des rates gravides a été associée à des anomalies de l’arcade branchiale chez les embryons De plus, les antifongiques azolés inhibent la lanostérol-α déméthylase humaine. CYP, une enzyme nécessaire pour la stéroïdogenèse qui dépend de la POR pour le don d’électrons Les modèles animaux ont démontré un rôle critique pour la synthèse des stérols dépendants du POR dans le développement des membres et du squelette , et au moins dans certains cas d’Antley. Le syndrome de Bixler a des mutations dans les gènes codant pour POR Par conséquent, il est possible que les anomalies craniofaciales et squelettiques observées dans les cas d’exposition fœtale à forte dose de fluconazole représentent la fin d’un spectre de malformations dues au métabolisme aberrant des stérols. Des troubles mineurs du métabolisme des stérols n’ont pas été signalés dans les études épidémiologiques sur le fluconazole Pendant la grossesse, il n’y a pas eu de recherche spécifique. Ainsi, les cas identifiés de malformations sévères associées à l’exposition au fluconazole dans la littérature peuvent représenter la partie émergée de l’iceberg en termes d’effets sur le fœtus. Toutes les enzymes du cytochrome P, les mutations POR maternelles peuvent altérer le métabolisme des médicaments. Flück et al ont suggéré que certaines concentrations de fluconazole chez certaines femmes présentant des mutations du POR pouvaient atteindre des concentrations tératogènes chez le fœtus. Le fluconazole n’est pas unique dans son association avec des anomalies fœtales Itraconazole et posaconazole ont également été trouvés pour causer des anomalies similaires dans les modèles animaux Bien que le fluconazole, l’itraconazole et le posaconazole nécessitent généralement de fortes doses pour provoquer de telles anomalies, le voriconazole leur a été associé. à doses subthérapeutiques et est actuellement répertorié comme un agent de classe D pour la grossesse par le d Administration de médicaments

Azole antifongiques et allaitement

Il existe peu de données sur l’utilisation des antifongiques azolés pendant l’allaitement. On sait que le fluconazole et l’itraconazole entrent dans le lait maternel, mais aucune information n’est disponible sur le posaconazole ou le voriconazole En général, la concentration de médicaments dans le lait maternel est proportionnelle à La concentration de kétoconazole a été estimée chez une femme allaitante âgée d’un an et a montré que l’exposition du nourrisson serait minime De même, Force a mesuré la concentration de fluconazole dans le sang et le lait maternel après une dose unique de mg et a trouvé que ~% de la concentration plasmatique a été trouvée dans le lait maternel. Il a été estimé être inférieur aux concentrations prescrites pour les nouveau-nés De même, l’itraconazole pénètre dans le lait maternel à de faibles concentrations mais peut accumuler au fil du temps L’American Academy of Pediatrics considère que le fluconazole est compatible avec l’allaitement maternel , mais les femmes ne devraient pas envisager tfeeding tout en recevant itraconazole , posaconazole, ou voriconazole, pour lequel il n’y a aucune donnée

CONCLUSIONS ET RECOMMENDATIONS

Les données susmentionnées ont conduit à une série de conclusions et de recommandations concernant la prise en charge de la coccidioïdomycose pendant la grossesse. Tableau Premièrement, les femmes ayant des antécédents de coccidioïdomycose qui n’ont pas de maladie active semblent présenter un faible risque de rechute pendant la grossesse. À l’heure actuelle, un suivi clinique prudent, incluant des tests sérologiques coccidioïdes en série toutes les semaines, est recommandé, mais un traitement antifongique empirique n’est pas recommandé. résultat sérologique ou augmentation du titre suggérerait la réactivation de la maladie et la prise en compte de la thérapie En outre, il est raisonnable d’effectuer un test sérologique pour toutes les femmes enceintes vivant dans une région où la coccidioïdomycose est endémique lors de leur première visite prénatale. la maladie et justifierait plus clinique évaluation La coccidioïdomycose doit être considérée comme l’étiologie d’une maladie pulmonaire fébrile chez une femme enceinte résidant dans une région où la coccidioïdomycose est endémique ou avec un historique de voyage approprié.

Scénario clinique Stratégie suggérée Stratégies alternatives Aucune infection connue mais en péril Tous les trimestres Éduquer le patient sur les signes et les symptômes de la coccidioïdomycose Infection lointaine sans maladie active Tous les trimestres Suivi clinique régulier incluant des tests sérologiques en série toutes les semaines Récentes / actives Infection non méningée st trimestre Régime à base d’amphotéricine Si possible, éviter les azoles, envisager un suivi clinique et sérologique nd-trd trimestre Azole antifongique envisager un traitement à base d’amphotéricine méningite st trimestre amphotéricine intrathécal antifongique intramédullaire nd-td trimestre Azole antifongique intrathécal amphotéricine Scénario clinique stratégie proposée Stratégies alternatives Aucune infection connue mais à risque Tous les trimestres Éduquer le patient sur les signes et les symptômes de la coccidioïdomycose Infection lointaine sans maladie active Tous les trimestres Régulier c suivi linà © aire, y compris un sà © rier sà © rologique toutes les semaines Infection non-mà © nà © rale rà © cente / active sà © trimestre SchÃ’ma à base d’amphotà © ricine Si possible, à © viter les azoles, considà © rer le suivi sà © rologique et sà © rologique sà © antifongique Azole antifongà © aire 3ème trimestre Azole antifongique Intrathécale amphotéricine afluconazole ou itraconazole mg journalierVers le plus problématique est la femme qui reçoit un traitement antifongique azole et souhaite devenir enceinte Si la coccididioïdomycose est bien contrôlée sans atteinte méningée, une approche consiste à arrêter le traitement antifongique azolé avant la conception et surveiller le patient toutes les semaines pendant le premier trimestre pour la réactivation de la maladie. Si cela devait se produire, un traitement par amphotéricine B intraveineuse est recommandé, au moins pendant le premier trimestre Si la femme reçoit déjà ≥ mg de dail En cas de traitement antifongique par azole au moment du diagnostic de la grossesse, le traitement antifongique par azole peut être interrompu par un changement de l’amphotéricine B intraveineuse ou, avec la compréhension des risques potentiels par la mère, le traitement antifongique par l’azole peut être poursuivi. Bien que l’arrêt de la thérapie antifongique azolée avant la conception et le passage à l’amphotéricine B intrathécale soit une option, une autre approche consiste à poursuivre le traitement antifongique azolé avec la mère sensibilisée aux risques tératogènes potentiels. L’approche consiste à observer la mère sans aucun traitement antifongique Cependant, le risque de rechute est important , et cette approche n’est pas recommandée. Une autre question est de savoir comment gérer la prise en charge au cours des deuxième et troisième trimestres. se produisent tôt et que la thérapie antifongique azole sh Cependant, ces données sont limitées. Nous croyons que, après le premier trimestre, le traitement antifongique azole est raisonnablement sûr et peut être recommandé avec prudence. Toutefois, de nombreuses mères et cliniciens peuvent se sentir plus à l’aise avec l’utilisation de l’amphotéricine B par voie intraveineuse. Certes, il existe suffisamment de données pour soutenir son utilisation pour le traitement de la coccidioïdomycose pendant la grossesse [,,,,] Ce sujet est particulièrement problématique chez la femme atteinte de méningite coccidioïde, dont la seule option autre que les antifongiques azolés est l’amphotéricine B intrathécale [ Les observations suggèrent qu’une coccidioïdomycose sévère est susceptible de se produire pendant la période post-partum lorsque l’infection est acquise en fin de grossesse. Ici, un antifongique azole ou l’amphotéricine B sont recommandés, mais les auteurs pensent que, dans les cas graves, l’amphotéricine B intraveineuse peut être le traitement initial. traitement de choix, en raison de l’expérience clinique [,,,,] Un changement ultérieur à un azol Le traitement antifongique peut être fait après stabilisation de l’état de la mère. As Crum note , les recommandations pour un avortement thérapeutique basé uniquement sur la présence de coccidioïdomycose maternelle ne sont plus soutenues. L’induction précoce du travail doit être envisagée en cas de détresse maternelle ou fœtale. Les données actuelles indiquent que l’infection néonatale est rare et est très probablement acquise au cours de l’accouchement. La mesure des taux sérologiques néonatals n’est pas utile pour évaluer ce risque, et un suivi pédiatrique clinique étroit est conseillé. En outre, bien qu’il semble sûr que les mères allaitent pendant qu’elles reçoivent du fluconazole, d’autres antifongiques azolés devraient être évités. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts éditeurs considèrent pertinent pour t Le contenu du manuscrit a été divulgué dans la section Remerciements

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