Souches Pertactin-Negative Bordetella pertussis: Preuves d’un avantage sélectif possible

Souches Pertactin-Negative Bordetella pertussis: Preuves d’un avantage sélectif possible

Une analyse évaluant les associations entre la production de pertactine et la présentation clinique et l’histoire vaccinale a révélé une association significative entre la vaccination et l’état de la pertactine, suggérant que les personnes vaccinées sont plus sensibles aux souches déficientes en pertactine que les souches productrices de pertactine

Contexte Une augmentation récente de Bordetella pertussis sans la protéine pertactine, un immunogène vaccinal acellulaire, a été signalée aux États-Unis. Déterminer si la perturbation de la PRN-B déficient en pertactine élimine l’immunité induite par le vaccin ou en modifier la gravité. Méthodes Nous avons évalué rétrospectivement Nous avons calculé des rapports de cotes non rajustés et ajustés en utilisant une analyse de régression logistique multivariée. Résultats Parmi les isolats, le pourcentage était de PRN- La distribution par âge différait entre les cas causée par la coqueluche PRN-B et les cas causés par B pertussis produisant la pertactine PRN P = La proportion déclarant les symptômes individuels de coqueluche était similaire entre les groupes, sauf une plus grande proportion de cas-patients PRN rapportés apnée P = Vingt-deux cas hospitalisés ; % dans le groupe PRN par rapport à% dans le groupe PRN- P = Les cas-patients ayant reçu au moins la dose du vaccin anticoquelucheux avaient une probabilité plus élevée d’avoir la coqueluche PRN-B par rapport aux cas non vaccinés ajustés OR =; % Intervalle de confiance [IC], – Lorsqu’il est limité aux cas-patients d’au moins l’âge et vaccinés de façon appropriée à l’âge, le RC ajusté a augmenté à% IC, -Conclusions L’association significative entre la vaccination et la production isolate de pertactine suggère que la probabilité de ayant rapporté une maladie causée par PRN par rapport aux souches PRN est plus élevé chez les personnes vaccinées Des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer si l’efficacité du vaccin est diminuée contre les souches PRN-

Aux États-Unis, la coqueluche est actuellement la maladie à prévention vaccinale la moins bien contrôlée, malgré une couverture vaccinale excellente et les doses de vaccin recommandées entre l’âge et l’adolescence. Plusieurs États ont signalé des niveaux épidémiques de maladie, avec & gt; Les taux les plus élevés ont été observés à tous les âges, les plus fortes augmentations étant signalées chez les enfants plus âgés et les adolescents L’affaiblissement de l’immunité contre les vaccins anticoquelucheux acellulaires semble être un facteur important menant à l’augmentation de l’incidence De plus, les souches circulantes de Bordetella pertussis subissent des changements génétiques qui pourraient permettre à l’organisme d’échapper à l’immunité induite par le vaccin ou d’être plus virulent , ce qui pourrait contribuer à l’augmentation des taux de coqueluche. dans B pertussis ne produisant pas de pertactine, un vaccin anticoquelucheux acellulaire immunogène supposé jouer un rôle dans l’adhérence à l’épithélium respiratoire supérieur Tous les vaccins anticoquelucheux acellulaires actuellement utilisés aux États-Unis contiennent des isolats de pertactineBordetella pertussis sans production de pertactine de l’Italie , de la France , du Japon et de la Finlande d d’une fréquence élevée en provenance d’Australie Une étude de la surveillance américaine et des isolats liés à des éclosions a montré une augmentation récente des isolats de PRN-B pertussis déficients en pertactine Aucune étude de grande envergure aux États-Unis n’a évalué les différences présentation clinique ou réception du vaccin patient par patient selon que B pertussis produit de la pertactine La compréhension de la pertinence épidémiologique et clinique de la déficience en pertactine est nécessaire pour comprendre les raisons possibles de l’augmentation actuelle de la coqueluche aux États-Unis.

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Des isolats de cas collectés entre mai et février ont été inclus dans les analyses. Le Tableau 6 présente les sites suivants: Colorado, Connecticut, Minnesota, New Mexico, New York et Oregon. Les autres états, Washington et Vermont, ont connu des niveaux épidémiques de coqueluche pendant et présentaient une grande proportion de cas confirmés par culture et d’isolats stockés disponibles pour des tests moléculaires. La disponibilité des isolats de chaque état dépendait de la coqueluche de routine. pratiques de diagnostic utilisées par les fournisseurs de soins de santé dans les États individuels; Cependant, tous les isolats disponibles des cas-patients ont été envoyés aux Centres de contrôle et de prévention des maladies pour analyse. Tableau Nombre d’isolats de Bordetella pertussis prélevés entre mai et février Etat présentant un isolat Pertactine Protéine Insuffisante, No% Protéine Pertactine Produite, No% Total Colorado Connecticut Minnesota Nouveau-Mexique New York Oregon Vermont État de Washington Total Soumettre Isolate Pertactin Protéine Insuffisante, No% Pertactin Protéines Produit, Non% Total Colorado Connecticut Minnesota Nouveau-Mexique New York Oregon Vermont Washington Total Isolats ont été examinés pour un tableau de mutations qui ont été documentées pour causer déficience en pertactine par des méthodes d’amplification en chaîne par polymérase et de séquençage moléculaire décrites précédemment Isolats non reconnus comme ayant une mutation Les méthodes ioniques par des méthodes moléculaires ont été évaluées pour la production de pertactine par Western blots précédemment décrite et / ou ELISA enzymatique ELISA Pour le test ELISA, des plaques de microtitration ont été enduites de préparations de cellules B pertussis et incubées pendant une nuit à ° C; lavés et incubés à ° C pendant une heure chacun avec: sérums anti-PRN de mouton dilués / NIBSC, Hertfordshire, Angleterre et ensuite: anticorps anti-immunoglobuline G anti-Sheep marqué à la peroxydase KPL, Gaithersburg, Maryland; et lavées et incubées pendant quelques minutes avec le substrat de couleur tétraméthylbenzidine. Les densités optiques ont été lues à nm. Données de recherche de cas régulièrement recueillies. Données démographiques, symptômes de la coqueluche et antécédents vaccinaux. Les symptômes de la coqueluche et les antécédents vaccinaux étaient liés aux isolats par des identifiants uniques. Les enfants âgés de plus de trois ans étaient considérés comme étant complètement vaccinés s’ils recevaient des anatoxines diphtérique et tétanique et des doses de vaccin anticoquelucheux acellulaire – par année d’âge, dose entre âges et années, et dose entre âges et années. Vaccin Tdap à considérer comme complètement vacciné Seuls les cas-patients confirmés lors des entretiens d’investigation de cas non vaccinés ont été classés comme non vaccinés afin de les distinguer de ceux ayant des informations de dose manquantes. Nous avons calculé des rapports de cotes non ajustés ainsi que Lors de la modélisation de l’association entre la production de pertactine et la réception vaccinale, nous avons d’abord comparé tous les cas avec une dose au moins documentée de vaccin contre la coqueluche à ceux documentés non vaccinés. étaient limités à ceux qui étaient à ce jour selon le calendrier, et nous avons inclus seulement les cas de patients vaccinés et non vaccinés d’au moins l’année pour limiter la population à ceux qui étaient admissibles à recevoir au moins des doses de vaccin anticoquelucheux.

RÉSULTATS

Dans l’ensemble,% / des isolats étaient PRN- La proportion d’isolats PRN- variait de% dans le Colorado à% au Nouveau-Mexique; Cependant, le nombre d’isolats disponibles pour les tests de chaque état variait largement. – Neuf tables de mutations précédemment reconnues entraînant un déficit en pertactine ont été identifiées parmi les isolats, et des isolats avec des mutations non caractérisées ont également été trouvés comme PRN par ELISA. fournit une ventilation des variables démographiques et cliniques des cas patients par production de pertactine B pertussis Bien que la répartition globale des cas des patients isolés avec des isolats était largement similaire à la répartition nationale par âge des cas déclarés dans les données non montrées, nous avons trouvé une différence significative dans la la répartition par âge entre les groupes PRN et PRN producteurs de pertactine non ajustés P = Aucune différence significative n’a été trouvée entre les groupes pour le sexe ou la race La proportion de cas-patients signalant des symptômes de coqueluche était similaire par PRN et PRN, à proportion de cas-patients infectés par PRNB pertussis rapporté apnée non corrigée P =; Tableau Les résultats pour l’apnée sont restés significatifs après contrôle pour le groupe d’âge et l’état P = La proportion de cas-patients rapportant au moins ou au moins des semaines de toux ne différait pas selon le statut PRN et PRN Tableau Un total de patients était hospitalisé, avec% dans les cas de PRNB coqueluche comparé à% dans ceux avec PRN-B coqueluche non ajusté P = Tableau Cas-Patient Caractéristiques Démographiques et Cliniques Caractéristique Pertactine Protéine Déficiente, Non% Protactine Pertactine Produite, Non% P Valeur * Groupe d’âge & lt; mo mois – y – y – y ≥ Sex Sexe Mâle Femelle Race Noir Blanc Autre Apnée Oui Non Whoop Oui Non vomissement post-traumatique Oui Non Paroxysmes Oui Non Cyanose Oui Non Toux ≥ wk Oui Non Toux ≥ wk Oui Non Hospitalisé Oui Non Caractéristique Pertactin Protéine déficiente, aucun% protéine de pertactin produite, aucune valeur de% P * Groupe d’âge & lt; mo mo y-y-y-y ≥ y Sexe Mâle Femelle Race Noir Blanc Autre Apnée Oui Non Whoop Oui Non vomissement post-traumatique Oui Non Paroxysmes Oui Non Cyanose Oui Non Toux ≥ wk Oui Non Toux ≥ wk Oui Non Hospitalisé Oui Non * P le calcul de la valeur n’incluait pas les données manquantes. Les cas-patients vaccinés recevant au moins une dose avaient une probabilité significativement plus élevée d’avoir une coqueluche PRN-B par rapport aux cas non-vaccinés non ajustés OR =; % intervalle de confiance [IC], – Lorsque les patients étaient limités à ceux d’au moins l’année et que les cas de patients vaccinés étaient limités à ceux selon le calendrier et complètement à jour avec les vaccinations contre la coqueluche, la RO augmentait à% IC, – Lorsque les analyses ont été ajustées pour l’état de soumission et le groupe d’âge, les OR restaient significatifs. Tableau Tableau-Nombre de patients par vaccin Réception Réception de vaccin Pertactine Protéine Déficiente Protéine Pertactine Produite Non ajustée OU% CI Ajustée OU% CIa Vaccinée: ≥ dose – – Référent non vacciné Référent vacciné: À jour, selon l’horaire et & gt; y d’âge – – Non vaccinés et & gt; Référent Référent Référent Récepteur Pertactine Protéine Déficiente Pertactine Protéine Produit Non Ajusté OU% CI Ajusté OU% CIa Vacciné: ≥ dose – – Référent Référent Non Vacciné Vacciné: Actuel, selon le calendrier et & gt; y d’âge – – Non vaccinés et & gt; ans d’âge Référent Référent Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, rapports de cotes ORs ajustés pour le groupe d’âge et l’état de soumission

DISCUSSION

Comme ces cohortes vieillissent, elles présentent des taux plus élevés de coqueluche, et des études récentes suggèrent que le risque perpétuel de coqueluche chez les enfants traités avec des vaccins acellulaires est plus élevé que chez les enfants. De plus, les données provenant d’un modèle de primate non humain indiquent que les vaccins acellulaires peuvent ne pas prévenir l’infection, bien qu’ils puissent prévenir les symptômes Nous supposons que la susceptibilité croissante à la coqueluche chez les enfants et les adolescents amorcé avec un nombre limité d’antigènes vaccinaux acellulaires peut avoir contribué à augmenter la transmission et a permis la prolifération rapide de PRN-B coqueluche aux États-Unis une fois que ces souches sont apparues, les mutations multiples et les mécanismes de la non-production de pertactine que l’expansion clonale d’un sing La souche PRN- plaide pour un avantage sélectif de l’absence de protéine La pertactine a été incluse dans les vaccins acellulaires en raison de son rôle supposé dans l’adhésion à l’épithélium des voies respiratoires Les vaccins acellulaires incluant la pertactine Les modèles murins prouvent que la pertactine peut également jouer un rôle fonctionnel dans la résistance à la clairance médiée par les neutrophiles , ce qui pourrait avoir un impact sur la persistance de l’infection et, par conséquent, le rôle de la pertactine et des anticorps dirigés contre elle. En théorie, transmission ou sévérité de la maladie Malgré le nombre record annuel de cas rapportés et une proportion élevée causée par la coqueluche PRN-B, autre que l’apnée, nous ne notons aucune différence entre la présentation clinique des cas avec les souches PRN et PRN. De même, l’analyse de la France n’a rapporté aucune différence majeure dans les résultats cliniques évalués chez les nourrissons atteints de PRN ou de PRNB. sis Sans indication de capacité diminuée à infecter ou altération de la sévérité clinique, les ramifications complètes de l’apparition et de la prolifération rapide de la déficience en pertactine sont incertaines. Si la pertactine joue un rôle important dans l’infection et la persistance, des changements compensatoires peuvent survenir; Cependant, les changements génétiques et protéomiques correspondants qui ont rempli cette niche fonctionnelle sont inconnus mais justifient une investigation. Absence de changements compensatoires substantiels, une nouvelle enquête sur le rôle de l’anticorps antipertactin dans la protection contre la coqueluche est nécessaire. L’erreur de classification est probablement non différentielle entre les cas de PRN- et PRNB coqueluche, ce qui signifie que les taux de classification erronée sont probablement similaires entre les groupes et devraient biaiser les résultats vers l’hypothèse nulle d’absence d’association avec la réception du vaccin De plus, certains cas-patients inclus dans notre analyse pourraient avoir reçu un vaccin acellulaire à composant discontinué aux États-Unis, qui ne comprend pas la pertactine pour tout ou partie des doses pour enfants Étant donné que les données sur la marque du vaccin font souvent défaut, nous ne pouvons pas en tenir compte dans nos résultats. Les cas inclus dans notre analyse peuvent ne pas avoir représenté le spectre complet de la présentation clinique; les cliniciens peuvent ne pas avoir envisagé de traitement pour une maladie atypique ou légère. Bien que nos résultats puissent être influencés par les souches prédominantes qui circulent dans différentes régions géographiques et possiblement par d’autres facteurs tels que l’âge, nous avons tenté de contrôler Nos résultats sont restés significatifs en contrôlant ces facteurs. Ceci suggère que nos résultats ne sont pas uniquement dus aux différences dans les souches auxquelles sont soumis les cas-patients vaccinés et non-vaccinés. Bien que des études d’efficacité récentes démontrent que les vaccins acellulaires continuent d’offrir une bonne protection contre la coqueluche à court terme, des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer si l’efficacité ou la durabilité de la protection du vaccin acellulaire est diminuée contre les souches PRN. pour pertac la production d’étain dans B pertussis circulante est nécessaire, ainsi que la surveillance d’autres changements possibles à la population B pertussis y compris le manque d’expression d’autres immunogènes inclus dans les vaccins acellulaires Des études supplémentaires qui joignent les résultats cliniques et épidémiologiques et ces nouveaux génomique moléculaire et protéomique les résultats sont nécessaires pour continuer à élargir la base de données probantes pour le développement de vaccins plus efficaces contre la coqueluche

Remarques

Remerciements Nous remercions les personnes suivantes pour leurs contributions à l’isolement et la collecte de données et les tests moléculaires: K Bowden, M Harrison, A Tasslimi, N Syed, R Sorrel, M Tran, B Hiatt, AM Buccat, R Martin, S Rich, B Poon , J Stapp, L Stapp, S Anderson, P Abe, J Guzzo, A Larson, M Thomas, S Schoenfeld, A Saylors, D Bopp, J Liko, P Cieslak, M Cavanaugh, R Vega, A Sullivan, S Holden, D Barden, K Daniel, J Ferreira, G Salo, T Woodall et R Ostadkar Conflits d’intérêts potentiels CK a reçu des subventions de Centers for Disease Control et de prévention pendant la conduite de l’étude Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour Divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués

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