Efficacité clinique des vaccins antigrippaux inactivés dérivés de la culture cellulaire et dérivés de l’œuf chez les adultes en santé

Efficacité clinique des vaccins antigrippaux inactivés dérivés de la culture cellulaire et dérivés de l’œuf chez les adultes en santé

Contexte Des méthodes plus efficaces sont nécessaires pour fabriquer des vaccins antigrippaux. Cet essai a comparé l’efficacité du vaccin antigrippal CCIV et du vaccin inactivé trivalent dérivé de l’œuf TIV à un placebo contre la grippe confirmée en laboratoire chez des adultes en bonne santé aux États-Unis, en Finlande et au Canada. Pologne pendant la saison grippale Méthodes Au total, les participants à l ‘étude âgés de plusieurs années ont été répartis de manière égale pour recevoir le CCIV Optaflu; n =, TIV Agrippal; n =, ou placebo n = Chaque participant a été observé au cours d’une période de surveillance d’un mois. Des prélèvements nasaux et de la gorge pour l’isolement et la caractérisation du virus ont été réalisés chez tous les patients atteints de syndrome grippal. VTI contre la limite inférieure% [%] de l’intervalle de confiance [%],%] et% [% limite inférieure% CI]%, respectivement, et toutes les souches de virus grippal circulant% [% inférieur% CI limite,% Critères d’efficacité de l’évaluation et de la recherche du Centre pour l’évaluation des produits biologiques Immunogénicité des deux vaccins dépassant les critères d’homologation du Centre d’évaluation des produits biologiques et de recherche Les deux vaccins ont été bien tolérés, avec des profils d’innocuité similaires. les réactions étaient d’intensité légère à modérée et transitoires Aucun événement indésirable grave lié à la vaccination n’a été signalé; Conclusions Le CCVI et le VTI ont tous deux été efficaces pour prévenir la grippe causée par des vaccins et toutes les souches de virus grippal circulantes, bien tolérés et avaient de bons profils de sécurité. Les deux vaccins peuvent être envisagés pour des campagnes annuelles de vaccination antigrippale. essais d’enregistrement NCT

Les infections par le virus grippal sont une cause majeure de maladies respiratoires, de morbidité et de mortalité chez les personnes âgées, les très jeunes et les personnes atteintes de maladies intercurrentes La vaccination demeure le principal moyen de lutte contre les infections saisonnières. Les vaccins sont généralement produits à partir de virus disséminés dans des œufs de poule. L’approvisionnement en œufs est limité et leur obtention nécessite une planification préalable, ce qui peut rendre difficile une augmentation rapide de la production en cas de demande accrue ou de pandémie. systèmes de culture alternatifs La propagation de culture cellulaire offre une disponibilité assurée du substrat pour la croissance virale, ce qui pourrait augmenter la flexibilité pour répondre aux changements de la demande Trois lignées cellulaires prometteuses pour la production de vaccins. les cellules sont utilisées pour produire le poliovirus, la rage et le rotavirus ccines Un vaccin contre la grippe HN à cellules entières dérivé de cellules Vero a été évalué , et la lignée PERC a fourni des titres de virus grippaux suffisants pour la production de vaccins En, l’Agence européenne des médicaments a approuvé une culture cellulaire MDCK vaccin contre la grippe dérivé du CCIV Optaflu; Novartis Vaccines Environ des doses de ce CCIV ont été administrées à des adultes et des personnes âgées en bonne santé dans des essais évaluant l’innocuité et l’immunogénicité, comparés aux vaccins inactivés trivalents homologués par European Agrippal ou American Fluvirin de Novartis Vaccines. , sûrs et bien tolérés comme les VTI; Toutes les souches vaccinales vaccinales ont satisfait aux critères d’immunogénicité du Comité européen des produits médicinaux pour l’utilisation humaine et du Centre des États-Unis pour l’évaluation biologique et la recherche (CBER). Cet essai NCT a été mené chez des adultes en bonne santé aux États-Unis, en Finlande et en Pologne. A notre connaissance, il s’agissait du plus grand essai randomisé et contrôlé par placebo jamais mené pour évaluer l’efficacité des vaccins antigrippaux inactivés. contre la grippe confirmée par le virus et le premier à évaluer l’efficacité d’un CCIV trivalent

Méthodes

Comme les vaccins et le placebo mL de solution saline tamponnée au phosphate ont été administrés dans le muscle deltoïde du bras non dominant Seul l’administrateur du vaccin a eu accès au code de randomisationReactogénicité et innocuité Les participants à l’étude ont été suivis min. apparition, durée et gravité de l’ecchymose locale, érythème, induration, gonflement, douleur et frissons systémiques, malaises, myalgies, arthralgies, maux de tête, transpiration, fatigue et fièvre [température buccale, ⩾ ° C] réactions pendant des jours après vaccination Les réactions sollicitées ont été classées comme suit: légère, aucune limitation des activités quotidiennes normales; modéré, une certaine limitation; ou sévère, incapable d’effectuer les activités quotidiennes normales Des réactions non sollicitées ont été enregistrées pendant les jours suivant la vaccination; Surveillance de la grippe Quelques jours après la vaccination, les participants ont signalé des symptômes de syndrome grippal, tels que température de la fièvre, ⩾ ° C plus mal de gorge ou toux, ainsi que des courbatures, des frissons, des maux de tête et des nez bouché, aux enquêteurs Une surveillance active des syndromes grippaux a également été effectuée lors des appels téléphoniques hebdomadaires du centre d’appels. Les participants signalant des symptômes de syndrome grippal ont fait l’objet d’évaluations cliniques; Des prélèvements nasaux et pharyngés ont été obtenus pour la confirmation en laboratoire du virus grippal Étant donné que les pics de broutage peuvent survenir pendant la première période de la maladie , les prélèvements ont été ciblés après le début des symptômes. ResPlex III Plus, Qiagen La confirmation et le sous-typage des cellules infectées ont été réalisés par coloration fluorescente avec un anticorps conjugué à l’isothiocyanate de fluorescéine contre des antigènes grippaux spécifiques à un type . Les titres viraux d’hémagglutinine ont été réalisés sur des cultures influenzapositives en utilisant un test érythrocytaire standard Le titre d’hémagglutinine était la dilution la plus élevée du virus provoquant l’agglutination Tous les échantillons avec des titres d’hémagglutinine ⩾: ont été dactylographiés en fonction de la souche et évalués pour un La relation ntigénique avec les souches vaccinales des Centres de contrôle et de prévention des maladies isolées a été considérée comme un ajustement vaccinal s’il y avait une différence de 1/3 du titre de l’isolat du participant et de la souche vaccinale contre un antisérum de référence. Inhibition de l’hémagglutination Titre de l’anticorps against: contre des souches de référence spécifiques Les échantillons antiseraSerum pour l’évaluation de l’immunogénicité ont été évalués par des tests d’inhibition de l’hémagglutination contre les antigènes des souches A / HN, A / HN et B du vaccin Novartis Vaccines. Le titre d’inhibition de l’hémagglutination était la dilution la plus élevée montrant une inhibition complète de l’hémagglutination. Les échantillons négatifs ont reçu un titre de: Analyse statistique Participants à l’étude vaccinés qui étaient évaluables quelques jours après Virginie L’efficacité par population observée comprenait les personnes évaluables au cours de la période de surveillance individuelle de l’année. L’efficacité du vaccin a été estimée en tant que – risque relatif ×, où le risque relatif était le On a évalué la signification des pourcentages de receveurs de vaccins ayant reçu le vaccin contre l’influenza Pvaccine / Pplacebo L’efficacité du vaccin a été évaluée par rapport au placebo en utilisant des intervalles de confiance simultanés × – α Sidak-corrigés pour les risques relatifs, où α = Taille de la population étudiée Le calcul des individus par groupe était basé sur la détermination de l’efficacité vaccinale de chaque vaccin par rapport au placebo séparément. La comparaison des vaccins n’était pas prévue. Pour une efficacité vaccinale de%, un taux d’attaque de grippe confirmé en% et un α de le pouvoir de rejeter les hypothèses nulles selon lesquelles l’efficacité du vaccin était de ⩽% pour chacun des vaccins Pour ajuster cette double comparaison, la méthode de Bonferroni a été utilisée pour estimer la puissance. Les analyses ont été réalisées en utilisant le logiciel SAS, la version SAS InstituteSeroprotection et les taux de séroconversion, les moyennes géométriques sur les jours et les moyennes géométriques des titres moyens sur jours et ont été calculés Les taux de séroprotection répondaient aux critères d’immunogénicité du CBER si la limite inférieure du% IC guidé par le pourcentage d’individus séroprotégés était de ⩾%. Le critère de séroconversion était respecté si la limite inférieure du CI guidé était le pourcentage de séroconversion les individus étaient ⩾% Les CI ont été calculés en utilisant la méthode de Clopper-Pearson

Résultats

Participants Dans l’ensemble, les participants se sont retirés de l’étude: dans le groupe CCIV, dans le groupe TIV et dans le groupe placebo. Un participant dans le groupe CCIV ont disparu après un événement indésirable et sont décédés au CCIV et dans les groupes VTI et placebo. Aucun de ces événements n’a été jugé lié au traitement à l’étude. La raison la plus fréquente de sevrage était une perte de suivi, survenant à un moment donné. Moins de% des participants de chaque groupe se sont retirés pour d’autres raisons, par exemple, le retrait du consentement, l’inscription inappropriée, la violation du protocole et l’incapacité de classer un total de, participants à l’étude qui ont été vaccinés, et dans les groupes CCIV, VTI et placebo, respectivement étaient évaluables jours après la vaccination et ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée par l’efficacité L’efficacité par protocole population incluse, participantes au groupe CCIV np, groupe TIV n = et groupe placebo n = groupes, respectivement, évaluables durant la période de surveillance individuelle de mois Les caractéristiques démographiques et de base des groupes d’étude étaient similaires L’âge moyen était – années; % -% étaient des hommes blancs, hispaniques et noirs représentaient% -%,% et% des participants à l’étude, respectivement; % -% des participants avaient déjà reçu des vaccins contre la grippe

Figure Vue détailléeDisposition des participants à l’étude CCIV, culture dérivéeFigure Voir grandDownload slideDisposition des participants à l’étude CCIV, efficacité dérivée de la culture cellulaire Un total de participants à l’étude dans les groupes CCIV%, TIV% et placebo% la période de surveillance, avec des échantillons prélevés à partir de% Tableau L’intervalle moyen entre l’apparition des symptômes et les échantillons de collecte était ~ h; % -% ont été obtenus dans la fenêtre -h spécifiée, et le virus de la grippe a été confirmé en% CCIV,% VTI et% placebo de ces échantillons de cas de syndrome grippal

Table View largeTélécharger slideCases de maladie pseudo-grippale Manuellement, écouvillonnages nasaux et pharyngés rapportés, et les pourcentages de cas de syndrome grippal confirmés comme InfluenzaTable Voir grandDownloadCas de maladie pseudo-grippale Syndromes grippaux rapportés, nasaux et pharyngés observés, et les pourcentages de cas de syndrome grippal Confirmé comme InfluenzaUn total de cas de grippe a été causé par toutes les souches circulantes, c’est-à-dire vaccinales, non vaccinales et non typées, y compris dans le groupe placebo, dans le groupe CCIV, et dans l’efficacité vaccinale du groupe VTI. % [limite inférieure% CI],% et% [limite inférieure% CI],% Le taux d’attaque placebo était de% Tableau Pour toutes les souches circulantes, les efficacités vaccinales contre les souches A / HN étaient% -sided % CI limite inférieure,% pour la limite inférieure CCIV et% CI%,% pour les groupes TIV, avec des efficacités de% CI% limite inférieure,% et% CI% limite inférieure, -% A / Souches de HN et% de limite inférieure% CI,% et%% CI limite inférieure,% contre les souches B, respectivement les souches B prédominent parmi les souches non vaccinales, provoquant tous les cas de grippe B confirmée, sauf les cas confirmés

Vue de la table largeTélécharger DiapositiveVaccine Efficacité VE contre l’influenza confirmée par la culture causée par des souches semblables à des vaccins, non assimilables à des vaccins et à des souches circulantes View largeTélécharger DiapositiveTélécharger Efficacité VE contre la grippe confirmée par la culture causée par un vaccin, semblable à un vaccin Toutes les souches circulantes Dans l’ensemble, les cas de grippe ont été causés par des souches vaccinales, y compris dans le groupe placebo, du groupe CCIV et du tableau du groupe VTI. L’efficacité globale du vaccin était la limite inférieure% CI%, CCIV et pourcentage% CI limite inférieure,% pour le groupe TIV Un virus A / HN a été isolé de cas, y compris dans le groupe placebo, dans l’efficacité vaccinale du groupe CCIV,%, et dans l’efficacité du vaccin TIV groupe,% Trois cas ont été provoqués par des souches HN vaccinales et seulement par une souche B analogue à un vaccin. Il y a eu des cas de grippe confirmés par culture provoqués par des souches non vaccinales, y compris dans le groupe placebo, dans le groupe CCIV et dans le VTI. groupe, donnant des efficacités vaccinales de la limite inférieure% CI% -sided,% pour le CCIV et% CI% -sided limite inférieure,% pour le groupe TIV Table Again, la plupart de ces cas; L’efficacité globale et anti-A / HN de chaque vaccin était très significative, comparée au placebo, pour toutes les souches circulantes et vaccinales, et les limites inférieures des IC% pour l’efficacité vaccinale des groupes CCIV et TIV étaient bien au-dessus du% objectif d’étude prédéfini et du critère d’efficacité du CBER Seuls les cas de grippe étaient causés par A / HN, un taux d’attaque de% rendant difficile l’estimation fiable de l’efficacité vaccinale. Les taux de séroprotection, les taux de séroconversion et les moyennes géométriques des antihémagglutinines n’ont pas différé entre les groupes d’étude diarrhée. Les deux vaccins étaient hautement immunogènes, avec des réponses postvaccinales au type B légèrement plus élevées. dans le tableau du groupe VTI Taux de séroprotection, taux de séroconversion et rapports moyens géométriques avant et après la vaccination pour les deux vaccins et tous les colorations du virus de la ccine ont dépassé les critères du Comité européen des médicaments à usage humain et du CBER des États-Unis en matière d’immunogénicité

Tableau View largeDownload slidePrevaccination et postvaccination Séroprotection, séroconversion, titre moyen géométrique GMT, et rapport moyen géométrique GMR pour le vaccin antigrippal dérivé de la culture cellulaire CCAI, Vaccin inactivé trivalent dérivé du vaccin TIV et groupes placeboTable Voir grandDownload slidePrevaccination and Postvaccination Seroprotection, Seroconversion, Moyenne géométrique des titres et GMR pour le vaccin antigrippal dérivé de la culture cellulaire VCT, Vaccin inactivé trivalent dérivé du vaccin TIV et groupes placeboRéacogénicité et innocuité Le pourcentage de participants ayant déclaré des réactions sollicitées était similaire dans chaque groupe. La réaction locale la plus fréquente était la douleur au site d’injection, rapportée par%,% et% des participants des groupes CCIV, VTI et placebo. L’érythème a été rapporté par% des participants dans chaque groupe de vaccin. et par% donné placebo Figure Le plus c Les réactions systémiques étaient:% de maux de tête dans tous les groupes,% de fatigue dans les groupes CCIV et placebo et% dans le groupe VTI, myalgie%,% et% dans les groupes CCIV, VTI et placebo, respectivement, et malaise%,% , et% dans les groupes CCIV, VTI et placebo, respectivement Figure Réactions sévères sollicitées ont été rapportées chez <%> des participants dans n’importe quel groupe d’étude

Figure View largeTéléchargement de diapositives Réactions locales et systémiques sollicitées dans les jours suivant la vaccination CCIV, vaccin antigrippal dérivé de la culture cellulaire; TIF, vaccin inactivé trivalent dérivé de l’œufFigure View largeTélécharger la diapositive Réactions locales et systémiques sollicitées dans les jours suivant la vaccination CCAI, vaccin antigrippal dérivé de la culture cellulaire; TIF, vaccin inactivé trivalent dérivé de l’œuf Des événements indésirables spontanés apparentés, probablement ou probablement associés, ont été rapportés par% -% des participants de l’étude les jours – et par <%% des participants des jours -; Aucune n'a été signalée les jours - Trois participants du groupe CCIV et chacun des groupes VTI et placebo se sont retirés après des événements indésirables qui n'étaient pas considérés comme liés à la vaccination. Quatre décès sont survenus dans le groupe CCIV et dans le groupe VTI et le groupe placebo. tous les cas ont été jugés sans rapport avec les vaccins de l'étude Les autres participants aux événements indésirables graves du groupe VCT, du groupe VTI et du groupe placebo ont été jugés non liés au vaccin à l'étude par le chercheur. d'un événement indésirable lié au vaccin

Discussion

À notre connaissance, il s’agissait du plus grand essai randomisé et contrôlé par placebo jamais mené pour évaluer l’efficacité des vaccins antigrippaux inactivés et le premier à évaluer l’efficacité d’un vaccin produit à l’aide d’un système de culture cellulaire continu. CCIV et VTI séparément contre placebo, une approche adoptée pour réduire la taille du groupe placebo requis, réduisant ainsi le nombre de participants potentiellement développer la grippe Le nombre total de% des participants ayant rapporté des symptômes de syndrome grippal était compatible avec les données de surveillance de la grippe L’efficacité du vaccin à la fois contre le virus CCIV et le VTI contre la grippe causée par toutes les souches grippales circulantes et par des souches vaccinales était très significative comparativement au placebo, et les deux dépassaient l’efficacité du vaccin CBER Les efficacités vaccinales des deux vaccins étudiés contre la grippe virale virale Les résultats d’une méta-analyse récente d’essais randomisés impliquant des adultes en bonne santé ont montré que l’efficacité globale du vaccin était de% IC%,% -% contre la grippe. lorsque le vaccin correspondait à la souche circulante et que la circulation était élevée mais diminuait jusqu’à% IC%,% -% lorsqu’elle ne correspondait pas Dans cette étude, les souches vaccinées étaient presque toutes A / HN. Cependant, la plupart des cas de grippe Les souches B non vaccinales et l’estimation du point d’efficacité vaccinale contre ces souches B non-appariées étaient de ~%. Ceci a réduit l’efficacité contre toutes les souches circulantes. Un grand essai de VTI mené en Europe pendant la saison grippale en utilisant une surveillance semblable à la nôtre. ont trouvé un taux d’attaque comparable au placebo de% et de l’efficacité contre la grippe confirmée par culture de%% IC,% -%, comparé au placebo, contre les souches vaccinales et%% CI,% -% contre toute Le CCIV et le VTI ont été bien tolérés Seules les douleurs au site d’injection légère à modérée sont survenues plus fréquemment dans le groupe CCIV Les résultats de sécurité étaient cohérents avec les études précédentes de ce vaccin CCIV et avec les résultats observés dans les études comparant un autre CCIV multiplié par MDCK. Les taux de séroprotection, les taux de séroconversion et les moyennes géométriques de la souche de l’influenza B étaient plus faibles pour le CCIV que pour le VTI, mais cela n’a pas été reflété par différences dans les résultats d’efficacité de la souche B Les résultats d’immunogénicité étaient en accord avec d’autres essais de vaccins MDCK et de contrôles dérivés d’œufs [-, -] La propagation du virus grippal en culture cellulaire offre des avantages potentiels par rapport à la les stocks, y compris les cellules MDCK, peuvent être stockés congelés, et l’approvisionnement nécessaire pour la production de vaccins peut être généré rapidement Ainsi, le temps Le choix des souches de virus grippal saisonnier et la disponibilité du vaccin pourraient être raccourcis pour permettre un changement de production et incorporer des souches émergentes tardives. Fait important, la culture cellulaire pourrait aider à fournir des vaccins pandémiques prépandémiques et spécifiques à la souche plus rapidement que possible. La culture cellulaire évite une contre-allergie aux œufs et, en système fermé, comporte un risque réduit de contamination microbienne ou chimique Enfin, les cellules MDCK adaptées à la croissance rapide dans les milieux de suspension ne nécessitent pas de microsupports, traitement enzymatique pour la sous-culture, Cette étude a montré que CCIV Optaflu et TIV Agippal, utilisés en routine dans l’Union européenne et dans d’autres pays, ont tous deux dépassé les critères d’efficacité et d’immunogénicité définis par les autorités de réglementation. Le VTI peut être utilisé dans les campagnes annuelles de vaccination antigrippale

Remerciements

Delphine Goux, Novartis Vaccines et Clément Weinberger, PhD ont apporté leur soutien éditorial et leur aide à la rédaction. Novartis Vaccines a été la source de financement et a participé à toutes les étapes de la conduite et de l’analyse des conflits d’intérêts ML, AI, NG et SH Novartis Vaccines et Diagnostics TV a reçu des honoraires de MedImmune et des honoraires de MedImmune, Novartis et Cru-cell pour des réunions sur la vaccination antigrippale SF et AS-M: aucun conflit

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