Emergence de la résistance au fluconazole comme cause d’échec pendant le traitement de l’histoplasmose chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise

Emergence de la résistance au fluconazole comme cause d’échec pendant le traitement de l’histoplasmose chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise

Dans les essais cliniques séquentielles de traitement de l’histoplasmose chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise, le traitement par fluconazole a échoué dans une proportion plus élevée de patients que ne le traitement par l’itraconazole Pour déterminer la cause de l’échec avec le fluconazole, les tests de sensibilité antifongique qui a utilisé modifié Comité national sur le laboratoire clinique Des procédures standard ont été effectuées sur tous les isolats de référence et d’échec. Un échec est survenu plus fréquemment chez les patients présentant des isolats initiaux avec des concentrations minimales inhibitrices de fluconazole CMI ≥ μg / mL par rapport aux CMI inférieures; % Par rapport%, respectivement Il y avait au moins une augmentation -fold fluconazole MIC dans les isolats de% des patients pour lesquels appairés pré-traitement et d’échec ou de rechute isolats étaient disponibles résistance croisée à l’itraconazole n’a pas été vu En conclusion, le fluconazole est moins actif que itraconazole pour Histoplasma capsulatum et induit une résistance pendant le traitement, ce qui explique l’échec du traitement chez certains patients

Le fluconazole semble être un peu moins efficace que l’itraconazole pour traiter l’histoplasmose chez les patients atteints du SIDA. Comme traitement initial chez les patients atteints d’histoplasmose légère ou modérément sévère, la réponse au fluconazole et à l’itraconazole était similaire, respectivement [%] Avec le traitement par l’itraconazole, moins de patients ont rechuté pendant le traitement par l’itraconazole , alors que le% du fluconazole a récidivé . Le fluconazole s’est avéré moins efficace que l’itraconazole dans un modèle animal d’histoplasmose Le fluconazole les niveaux que l’itraconazole; son efficacité inférieure peut résulter d’une activité inférieure contre Histoplasma capsulatum, d’un développement de résistance, ou des deux. L’apparition d’une rechute après réponse initiale au traitement soutient une hypothèse selon laquelle H capsulatum a développé une résistance au fluconazole pendant le traitement, comme cela a été démontré ailleurs. La CMI de l’isolat de ce patient a augmenté de μg / mL au début du traitement à μg / mL au moment de l’échec des semaines plus tard. L’isolat est demeuré très sensible à l’itraconazole Le but de ce rapport est d’examiner la relation entre la sensibilité au fluconazole au traitement de l’histoplasmose chez les patients atteints du SIDA et au risque de développer une résistance croisée à l’itraconazole

Méthodes

Essai clinique Les résultats de l’essai évaluant le fluconazole pour le traitement des cas d’histoplasmose disséminée légère à modérée chez les patients atteints du SIDA ont été rapportés ailleurs Les patients ont été traités avec du fluconazole, mg une fois par jour pendant des semaines. traitement d’entretien chronique en version V du protocole L’analyse intermédiaire a conduit à modifier l’étude pour augmenter la dose de phase d’induction à mg par jour et prolonger la durée en semaines et augmenter la dose d’entretien à mg par jour dans la version V dans les versions et, cependant, échec de la thérapie d’induction a été définie comme l’échec de la fièvre à résoudre, les signes et symptômes de l’histoplasmose à améliorer, et les cultures positives à effacer, et la «récidive d’entretien» a été définie comme maladie mortelle ou récurrente causée par l’histoplasmose. à l’inclusion et mensuellement pendant le traitement d’induction, au moment de la Des isolats ont été postés au laboratoire de référence d’histoplasmose à Indianapolis pour un test de sensibilité antifongique. Tests de sensibilité antifongique Des tests de sensibilité antifongique ont été effectués en utilisant de légères modifications du Comité national pour les normes de laboratoire clinique. Méthodes standardisées NCCLS développées pour les levures Le fluconazole a été dissous dans du diméthylsulfoxyde et l’itraconazole a été dissous dans du polyéthylèneglycol MW et chauffé à ° C pendant h. Des dilutions de médicaments doubles dans du milieu RPMI ont été testées et μg / mL pour l’itraconazole La méthode NCCLS a été modifiée pour la détermination du CMI Histoplasma Tout d’abord, l’inoculum Histoplasma a été normalisé par comparaison au standard McFarland de nm, puis dilué: et le contrôle Candida parapsilosis ATCC a été préparé selon le NCCLS méthode, par comparaison à Norme McFarland, puis diluée: Cette modification était nécessaire en raison du taux de croissance plus lent de H capsulatum. La deuxième modification du protocole NCCLS était la prolongation du temps d’incubation pour Histoplasma à -h d’incubation à ° C, toujours sur la base du taux de croissance de H capsulatum La croissance de H capsulatum a été notée par comparaison aux témoins cultivés sans la présence de médicament. L’inhibition d’au moins% par rapport au témoin sans médicament a été définie comme la méthode MICStatistical La distribution des MIC au fluconazole et à l’itraconazole Des techniques statistiques non paramétriques ont été utilisées pour résumer et analyser les données Les CMI médianes, minimales et maximales sont rapportées Le test de Wilcoxon a été utilisé pour tester les différences entre les CMI médianes entre les non répondeurs et les répondants, entre les versions du protocole, et entre les antifongiques Un test de signe a été utilisé pour tester un changement dans la CMI médiane de la ligne de base à l’échec ou rechute dans les sujets qui n’ont pas répondu au traitement Le test exact de Fisher a été utilisé pour tester l’importance de la fréquence de CMI initiale ≥ μg / mL chez ceux qui ont répondu par rapport à ceux qui ont eu un échec thérapeutique ou une rechute

Résultats

Comparaison de la sensibilité des isolats initiaux avec l’issue du traitement Dans le groupe de sujets pour lesquels les isolats initiaux étaient disponibles, répondaient au traitement et ne répondaient pas Parmi ces non-répondeurs, représentaient les échecs inducteurs et représentaient les rechutes de maintenance Combinaison des résultats des isolats de référence pour V n = et V n = cas, la CMI médiane par rapport au fluconazole était significativement plus faible chez les sujets ayant répondu n = que chez ceux n’ayant pas répondu n = au traitement, intervalle, – par rapport à μg / ml, – respectivement P =, fluconazole Les CMI ≥ μg / mL étaient plus fréquentes chez les patients présentant un échec thérapeutique ou une rechute [%] de patients que chez les répondeurs [%] des patients, P =

Figure View largeTélécharger la lameComparaison des CMI au fluconazole pour les isolats de prétraitement entre les patients avec échec d’induction ou rechute pendant le traitement d’entretien n = et ceux des répondeurs n = Chaque point représente l’isolat d’un patient, et la ligne horizontale représente la médiane pour le groupe Les défaillances d’induction sont représentées par un symbole ouvert et les échecs de maintenance sont représentés par un symbole ferméFigure View largeTélécharger slideComparaison de CMI au fluconazole pour prétraitement d’isolats entre patients avec échec d’induction ou rechute pendant le traitement d’entretien n = et ceux des répondeurs n = Chaque point représente l’isolat d’un patient, et la ligne horizontale représente la médiane pour le groupe Les cercles représentent les patients version et les triangles version patients Gauche, Les échecs d’induction sont représentés par un symbole ouvert et les échecs de maintenance rechute par un fermé symb Les CMII des isolats initiaux du fluconazole étaient significativement plus élevés que ceux de l’itraconazole. La CMI médiane par rapport au fluconazole était de μg / mL, – comparée à la fourchette, – pour l’itraconazole P & lt; La CMI requise pour l’inhibition du% des isolats étudiés CMI était de μg / mL pour le fluconazole et de μg / mL pour l’itraconazole. La reproductibilité a été examinée par comparaison des CMI obtenues à différentes occasions. Les CMI et le fluconazole se situaient dans une fourchette de dilution en% des isolats testés. La reproductibilité de l’itraconazole a été étudiée dans des isolats et tous étaient dans la plage de reproductibilité acceptable pour les essais de dilution tubulaire. Modifications des susceptibilités comparant les isolats de base et d’échec d’induction ou de rechute d’entretien Isolats disponibles par paires de référence d’inclusion et échec d’induction traitement d’entretien rechute n = ont été testés dans le même essai pour éliminer la variabilité inter-essai Au moins une augmentation de la CMI a été observée chez les isolats de% des patients. Une augmentation de ≥1 fois des patients V et des patients V On a observé une CMI de l’itraconazole. La CMI médiane par rapport au fluconazole a augmenté de μg / mL valeur de référence à μg / mL à la rupture ou à la rechute P =, alors que les CMI de l’itraconazole sont demeurées inchangées, μg / mL au départ par rapport à μg / mL à la rupture ou à la rechute, P =

Figure Vue largeDownload slideChange en CMI entre les échecs initiaux et d’échec d’induction ou de rechute d’entretien Les lignes pleines représentent les cas de version dose d’induction, mg, suivis de dose d’entretien, mg tous les jours, et les lignes brisées représentent la version dose d’induction, mg, suivie par dose d’entretien, mg par jour * Échecs d’induction; Tous les autres représentent des rechutes de maintenance. Vue en grandDownload slideChange en CMI entre les échecs initiaux et échecs d’induction ou de rechute de maintenance Les lignes pleines représentent les cas de version dose d’induction, mg, suivi par dose d’entretien, mg par jour, et les lignes brisées représentent par dose d’entretien, mg par jour * Insuffisance d’induction; tous les autres représentent des rechutes de maintenance

Discussion

Les informations provenant des cas des deux versions et de l’étude ont été combinées pour fournir des données suffisantes pour cette analyse. La posologie et la durée du traitement étaient plus élevées en V mg / jour que V mg / jour pendant plusieurs semaines, ce qui a potentiellement biaisé l’analyse. les différences dans l’intensité du traitement, le résultat clinique était très similaire Cinquante pour cent des V échoués des patients, soit aucune réponse à la thérapie d’induction n = ou rechute pendant le traitement d’entretien n = In V,% des patients ont échoué pendant l’induction n = ou maintenance n = thérapie En outre, les résultats de la CMI initiale et les changements au cours du traitement chez les patients avec échec ou rechute étaient similaires dans les deux versions de l’étude. Ainsi, cette analyse ne semble pas avoir été compromise en combinant les données des versions de l’étudeCeci est la première description de l’utilisation de la méthode NCCLS pour mesurer la susceptibilité d’un grand nombre d’isolats cliniques de H capsulatu La méthode NCCLS a nécessité des modifications mineures en raison du taux de croissance lent de H capsulatum. Cette procédure était hautement reproductible, avec des CMI dans une variation de tube en% d’isolats pour le fluconazole et en% pour l’itraconazole. Ces données montrent le résultat du traitement par fluconazole La sensibilité réduite de H capsulatum au fluconazole, comparée à l’itraconazole, explique en partie l’infériorité du fluconazole pour le traitement de l’histoplasmose. La CMI médiane des isolats obtenus avant le traitement a été multipliée par la sensibilité au fluconazole. Même en tenant compte des concentrations plus élevées de médicament obtenues avec le fluconazole qu’avec l’itraconazole, le fluconazole demeure moins actif. Par exemple, la concentration sanguine moyenne de fluconazole chez les patients traités par mg par jour était de μg / mL dans le fluconazole. l’étude sur le fluconazole , comparée à ~ μg / mL avec itraco nazole, mg par jour , et le rapport de la concentration sanguine à la MIC a grandement favorisé l’itraconazole,: pour le fluconazole versus: pour l’itraconazole Pour les isolats en échec, la CMI médiane était de μg / mL pour le fluconazole versus μg / mL pour l’itraconazole En plus de la CMI de référence plus élevée pour le fluconazole que pour l’itraconazole, le développement de la résistance au cours du traitement a eu un impact supplémentaire sur l’efficacité du fluconazole dans le traitement de l’histoplasmose dans cette population. La CMI chez les patients avec échec ou rechute pendant le traitement soutient cette hypothèse Bien que l’analyse ait été compliquée par la modification de l’étude, qui a créé différents groupes de traitement, et la réduction de la posologie pendant la phase de maintenance, les résultats de ces sous-groupes étaient similaires. des groupes fusionnés, qui soutient cette analyse et les conclusions de l’étude Autres évaluations de la rôle de la susceptibilité au fluconazole dans le traitement de la méningite cryptococcique n’a pas montré d’effet antifongique amélioré en augmentant la concentration de fluconazole, ce qui soutient cette analyse des doses combinées Des inquiétudes existent sur le potentiel de développement de la résistance aux agents antifongiques tels qu’ils sont utilisé de manière chronique ou intermittente et le potentiel d’induction d’une résistance croisée à d’autres agents antifongiques Une résistance croisée à l’itraconazole a été démontrée chez des souches de C albicans obtenues chez des patients chez qui le traitement par fluconazole a échoué H capsulatum n’est pas devenu multirésistant à l’itraconazole Dans la présente étude, cependant, la CMI médiane de l’itraconazole était de μg / mL dans les isolats d’échec et de départ, et aucun cas n’a montré une augmentation de la CMI à l’itraconazole. en même temps que le développement de la résistance au fluconazole le seul cas qui a été évalué plus complètement Les raisons du risque différent de développement de la résistance de H capsulatum var capsulatum au fluconazole par rapport à l’itraconazole et la plus grande probabilité d’induction d’une résistance croisée avec Candida espèce avec Histoplasma sont inconnues. En conclusion, le fluconazole est moins actif in vitro que l’itraconazole pour H capsulatum et peut induire le développement d’une résistance pendant le traitement L’échec est plus probable avec les isolats qui nécessitent le fluconazole. concentrations ≥ ≥g / mL pour l’inhibition L’induction de la résistance semble avoir contribué à l’échec du traitement chez certains patients ayant participé à cet essai clinique. Aucune résistance croisée à l’itraconazole n’a été observée Si le fluconazole est utilisé pour le traitement de l’histoplasmose, cliniquement pour preuve de rechute

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