Pathogénie de la syphilis maternelle-fœtale revisitée

Pathogénie de la syphilis maternelle-fœtale revisitée

Bien que la syphilis congénitale ait été reconnue depuis plusieurs siècles et qu’un traitement efficace avec la pénicilline soit disponible il y a plus d’un demi-siècle, la maladie est toujours présente chez nous. Incapacité de cultiver in vitro l’agent causal, Treponema pallidum, et l’absence d’un animal adéquat. modèle a empêché l’exploration des divers événements immunopathologiques affectant l’évolution naturelle de l’infection congénitale Le but de cette revue est d’analyser la maladie dans le contexte des connaissances acquises récemment sur des animaux humains et expérimentaux, en particulier sur le modèle de la syphilis congénitale et néonatale. , et pour décrire comment l’infection interagit avec l’unité materno-fœtale et comment elle est encore modulée par le développement ontogénique du concept Nous essayons également d’élucider plusieurs vieux concepts immunologiques et idées fausses qui sont restés incontestés pendant trop longtemps

La syphilis congénitale résulte d’une infection transplacentaire avec le spirochète Treponema pallidum sous-espèce pallidum La maladie a été reconnue depuis ~ ans Des descriptions des manifestations cliniques et pathologiques dévastatrices précoces et tardives de la maladie ont été rapportées dans d’excellents traités de la littérature plus ancienne. , la présentation clinique moins agressive de la condition observée à l’ère postpénicilline fait également l’objet de plusieurs rapports dans la littérature moderne Malgré la disponibilité et l’application de méthodologies modernes revues dans pour l’évaluation de la réponse humorale maternelle et néonatale, le sérodiagnostic continue d’être un problème, parce que% des nourrissons infectés sont asymptomatiques à la naissance et les bébés syphilitiques peuvent même naître de mères séronégatives Le fait est que la nature et le rôle de la réponse immunitaire materno-foetale, leur interaction mutuelle et leur effet sur l’issue de la grossesse et le développement ontogénique Le manque de modèles animaux pertinents examinés dans a contrecarré notre compréhension des événements immunopathologiques affectant les diverses présentations et l’évolution naturelle de la maladie. Elle a également empêché la vérification expérimentale et la remise en cause des anciens concepts immunologiques cités dans , nés principalement d’observations empiriques qui n’étaient pas et ne sont toujours pas clairement comprises

Effet de la syphilis sur les résultats de la grossesse

La syphilis congénitale peut survenir lorsqu’une femme infectée tombe enceinte ou lorsqu’une femme enceinte est infectée. Pour plus de clarté, ces séquences d’événements seront appelées A et B, respectivement Figure La période de gestation humaine est normalement de plusieurs mois, ce qui correspond approximativement à la durée des stades primaires, secondaires et latents les plus actifs de la syphilis maternelle Par conséquent, on peut s’attendre à plusieurs combinaisons entre les stades de la grossesse et de l’infection – et, par conséquent, des résultats différents –

⩾ des ganglions lymphatiques, du cerveau, de la rate, du placenta et du cordon ombilical étaient positifs par les observations non publiées des auteurs de la PCR Suite à une étude humaine récente, Nathan et al ont rapporté des résultats similaires: T pallidum PCR positif et RIT positif dans seulement un% des échantillons de liquide amniotique prélevés chez des femmes enceintes ayant une syphilis secondaire et une syphilis latente précoce, au moment où l’on pouvait s’attendre à une augmentation de la tréponémie et de la transmission.Une explication plus plausible de ces situations apparemment paradoxales à l’interface fœto-maternelle et nouveaux concepts de la biologie de T pallidum Le faible nombre de tréponèmes retrouvés chez les fœtus macérés précocement pourrait résulter d’une apoptose macroscopique des cellules infectées par la mère ou le fœtus dans le placenta Il a été démontré que les lipoprotéines bactériennes T pallidum et Borrelia burgdorferi peuvent induire la synthèse dans les macrophages murins de biologicall y TNF-α actif , qui a le potentiel pour l’activation cellulaire et l’apoptose L’apoptose a été impliquée dans la défense immunitaire contre plusieurs pathogènes, y compris certains de ceux qui causent des infections congénitales , bien que le mécanisme reste controversé et pas clairement compris À notre connaissance, l’apoptose de la syphilis congénitale n’a pas encore été explorée. L’achèvement de la séquence du génome de T pallidum a fourni des indices sur les capacités biosynthétiques limitées de l’agent pathogène. , propagation, et dissémination par adhésion aux cellules, y compris les cellules endothéliales et les composants de la matrice extracellulaire En effet, la survie de l’agent pathogène devrait être fortement restreinte dans le microenvironnement embryo-foetal naissant. Étant donné ces nouvelles découvertes, comment pouvons-nous expliquer la forte incidence de Comme indiqué ci-dessus, une possibilité est que la résorption ou la mort foetale au début de la grossesse soit provoquée par la réaction immunitaire de l’unité foetale-maternelle infectée, due à une libération intense de cytokines inflammatoires provenant de leucocytes activés infiltrés. les membranes infectées Ces dernières années, de nombreuses preuves ont été accumulées concernant l’interaction bidirectionnelle entre la mère et le fœtus En fait, pendant la gestation, la production de cytokines précède et participe activement au processus d’implantation, de croissance et de survie. du foetus Les cytokines contribuent également au processus de lymphogenèse fœtale et d’organogenèse Plus important encore, ces cytokines sont produites localement par les cellules lymphoïdes et résidentes non lymphoïdes de la caduque, du chorion et des trophoblastes [,,] Leur rôle principal est de discriminer exigences apparemment contradictoires, pour protéger l’utérus contre les agents infectieux envahissants tout en empêchant le rejet de l’allotransplant Dans des circonstances normales, l’unité fœtoplacentaire elle-même sécrète spontanément les cytokines anti-inflammatoires IL-, IL-, et le facteur de croissance transformant TGF-β pour repousser tout effet nocif de l’inflammation systémique ou locale des cytokines inflammatoires IL-, IFN-γ et TNF-α et des Prostaglandines Th induites par une infection utérine a été associée à une mort fœtale, un retard de croissance et une accouchement prématuré à tout stade de la gestation , alors qu’une réponse Th prédominante, Bien que cela n’empêche pas l’infection fœtale, il est peu probable que le fœtus subisse des dommages On peut donc penser qu’une réponse immunitaire Th préjudiciable doit prévaloir lorsqu’une mère récemment infectée tombe enceinte ou quand la syphilis maternelle survient en début de grossesse. la résorption ou la mort foetale Bien qu’il ne soit pas totalement éliminé, le risque de perte fœtale devrait progressivement diminuer lorsque l’infection survient à des stades Le rapport de Desmonts et Couvreur sur une étude prospective de la toxoplasmose congénitale mérite d’être considéré La majorité des infections congénitales sont survenues après la gestation et le développement ontogénique, lorsque la réponse immunitaire unité-placentaire est inclinée vers la préservation du conceptus. Cependant, la grande majorité des nourrissons étaient asymptomatiques. En revanche, seulement% des nouveau-nés nés de mères infectées au cours du premier trimestre étaient infectés congénitalement, mais la majorité d’entre eux étaient sévèrement endommagés. Réponses cellulaires déprimées au cytomegalovirus et à l’herpès simplex Des pourcentages relativement élevés de nouveau-nés infectés congénitalement mais asymptomatiques atteints de syphilis sont compatibles avec l’hypothèse ci-dessus Aucun des mécanismes immunitaires ci-dessus n’a été exploré dans les cas de congénies naturelles syphilis ital

Effet de la grossesse sur le cours de la syphilis maternelle

Des études cliniques et expérimentales ont montré que plusieurs changements hormonaux et immunologiques qui se produisent pendant la grossesse [,, -] sont des modulateurs potentiels de la susceptibilité maternelle à l’infection. Diverses hormones fabriquées par le trophoblaste interfèrent avec l’induction de la réponse immunitaire. La progestérone est essentielle pour le maintien de la grossesse chez plusieurs espèces de mammifères, apparemment parce qu’elle affecte le rapport Th / Th et diminue les réponses à médiation cellulaire L’activité NK est essentielle pour le maintien de la grossesse chez plusieurs espèces de mammifères. significativement plus faible chez les femmes enceintes en bonne santé que chez les femmes non enceintes, alors qu’elle est significativement augmentée chez les patientes qui subissent un avortement spontané ou une parturition antérieure Parker et Wendel signalent qu’une réduction de la production d’œstrogènes peut être associée à un stress intra-utérin sévère. ère de la prépénicilline, lorsque l’expression de la la maladie était beaucoup plus dramatique qu’aujourd’hui et seuls quelques tests sérologiques de faible sensibilité et de spécificité étaient disponibles, les observations faites par les cliniciens dans le domaine de la syphilis indiquaient que la grossesse affectait l’évolution naturelle de la syphilis Dès le début, Moore écrivait: « Le fait que les femmes qui portent des enfants syphilitiques ne présentent souvent aucun antécédent de syphilis et ne présentent aucun signe de la maladie, sauf une réaction positive de Wasserman est connue depuis longtemps » et « une femme infectée au après le moment de la conception ne développe généralement pas de chancre ou de syphilis secondaire Lorsque l’infection se produit tard dans la grossesse, d’autre part, le cours normal des événements suit, mais est souvent beaucoup retardé « Ces observations, réévaluées et confirmées plus tard par Moore et al , étaient en accord avec ceux faits plus tôt par Brown et Pearce en ce qui concerne le modèle de lapin bien que les concepts mentionnés ci-dessus ne sont pas partagés par les cliniciens modernes [,, ], on ne peut que reconnaître que le diagnostic prédominant de syphilis congénitale repose si fortement sur les tests sérologiques maternels et néonatals VDRL, RPR, FTA-Abs et tests moléculaires T pallidum ADN, sur les symptômes cliniques néonataux, et sur les résultats radiologiques, car les symptômes cliniques maternels Dans une étude rétrospective, Reyes et al ont rapporté que chez les mères séronégatives RPR, FTA-Abs positives qui ont accouché d’un enfant mort-né ou d’un nourrisson congénital infecté congénitalement, seul% avait des antécédents de syphilis primaire ou secondaire Les mères infectées restantes% étaient asymptomatiquesSi l’implantation et la survie du fœtus sont associées à un équilibre Th / Th altéré, on peut prédire que la réponse humorale durant la grossesse est augmentée, alors que les réponses à médiation cellulaire sont améliorées ou gravement altérées En fait, certaines données cliniques et expérimentales soutiennent le concept qu’une grossesse en santé est caractérisée par un phe de type Th. Le lupus érythémateux disséminé, une maladie auto-immune médiée par les anticorps, a tendance à s’embraser, en particulier chez les femmes ayant une maladie récemment active, avant la conception Une diminution temporaire notable des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde grossesse , alors qu’une forte réponse Th contre les pathogènes intracellulaires est connue pour compromettre la grossesse, comme démontré dans le modèle murin d’infection par Leishmania et les infections avec d’autres pathogènes intracellulaires tels que Toxoplasma et Plasmodium, ainsi que les infections associées au VIH. [Fortuitement, nous avons observé ce qui semble être un phénomène Th au cours d’études expérimentales récentes visant à élucider la transmission maternelle de la syphilis à travers plusieurs portées et générations de cobayes Dans ces études, les femelles multipares infectées par T. pallidum étaient saigné pour examen sérologique environ tous les jours début, milieu et fin gestati L’analyse de la cinétique de la réponse humorale maternelle a montré une tendance constante des fluctuations au cours des grossesses consécutives. A Au début de la grossesse, les taux d’anticorps antitreponémiques IgM et IgG maternels ont augmenté; Apparemment, une régulation à la hausse de la réponse immunitaire maternelle de type Th, bien qu’elle empêche la mort du fœtus, facilite la croissance et la circulation du Th pallidum, comme le montre l’évidence. transmissibilité aux fœtus IgM positif, PCR positif et RIT positif. Il pourrait également expliquer les taux élevés d’anticorps IgG transmis par la mère et la production fœtale de complexes immuns circulants et de facteur rhumatoïde IgM communément observés chez les nourrissons congénitalement infectés et les cobayes [ ]

Figure View largeTélécharger la cinétique de la réponse humorale chez des cobayes multipares atteints de syphilis acquise ressemble à celle de la truie multipares congénitalement infectée représentée sur la figure A DO, densité optique Figure est reproduite à partir de avec permissionFigure View largeTélécharger cinétique de réponse humorale chez multipares femelle cobaye avec la syphilis acquise ressemble à celle de la truie infectée par voie congénitale multipares représentée sur la figure A DO, densité optique. La figure est reproduite avec [permission]

Figure Vue largeDownload slideCinétique de la réponse humorale à Treponema pallidum chez un cobaye infecté congénitalement mère II lors de grossesses consécutives A Comparaison, cinétique de la réponse humorale de BOD femelle congénitale infectée par congénitale, densité optique Figure est reproduite avec [AutorisationFigure Voir grand Cinétique de la réponse humorale à Treponema pallidum chez un cobaye infecté de façon congénitale mère génération II lors de grossesses consécutives A Comparaison, cinétique de la réponse humorale de BOD femelle congénitale infectée congénitale, densité optique Figure est reproduite à partir de avec permissionCes découvertes inattendues ont été observées. multipares avec la syphilis acquise, qui étaient la source de la figure et litières consécutives, respectivement, et dans la mère multipares qui a été congénitalement infecté figure A Ce modèle de réponse humorale n’a pas été observée chez les femelles syphilitiques nullipares testés pour une périoste de même mois d figure B Bien que le nombre de femmes enceintes séropositives étudiées sérologiquement soit faible et que d’autres études soient nécessaires pour confirmer ces résultats, la cohérence des résultats dans un total de grossesses n’est pas triviale. En effet, il est intéressant de savoir confrontés à des résultats sérologiques négatifs de tests sanguins maternels effectués juste avant ou après l’accouchement [,,,], qui ne peuvent pas toujours être expliqués par une infection récente ou l’effet prozone

Syphilis congénitale

Samsom et al n’ont trouvé aucune différence significative entre les nouveau-nés – âgés de plusieurs jours avec la syphilis congénitale précoce et les témoins appariés selon l’âge en réponse à l’antigène de la phytohémagglutinine – la réponse cellulaire des nouveau-nés asymptomatiques et sérologiquement positifs PHA Ces auteurs ont trouvé des taux significativement plus élevés de lymphocytes B et de production de complexes immuns IgM et circulants. CIC Fitzgerald et Froberg ont montré que les lapins infectés congénitalement présentaient une réponse proliférative des lymphocytes T à la fonction mitogène et B impliquant des taux accrus d’anticorps antitreponémiques. l ‘infection transplacentaire par T pallidum chez les femelles CD et Alb se produit indépendamment de leurs antécédents génétiques et de leur susceptibilité à l’ infection cutanée. Dans ces souches, l ‘infection in utero provoque une production précoce et prolongée d’ anticorps antitréponémiques IgM, IgM-rhumatoïde. facteur, IgM-CIC, un Comparativement à ceux des animaux témoins normaux, les cellules spléniques des petits infectés congénitalement âgés de plusieurs semaines ont présenté une réponse immunitaire de type naïf remarquablement prolongée, comme en témoigne la réponse nettement plus élevée aux deux mitogenes de cellules T concanavaline. Une ConA et une PHA et une réponse plus faible aux études sur les cellules B mitogenSeveral ont indiqué que les lymphocytes T peuvent être divisés phénotypiquement en différents sous-ensembles de lymphocytes T CD: naïf CDRhi et lymphocytes T CDRlo mémoire Les lymphocytes T Naïves représentent le sous-ensemble suppresseur-inducteur [ ] ils présentent une réponse lymphoproliférative accrue aux mitogenes des lymphocytes T mais réagissent mal à l’antigène et sont associés à une réponse immunitaire IgM primaire et à l’induction de la suppression de la production d’IgG dirigée par l’antigène. Les lymphocytes T CD représentent la sous-population helper-inducteur pour les réponses antigéniques et mitogéniques des lymphocytes B Ils ont une réponse proliférative relativement plus faible aux mitogènes des cellules T mais réagissent fortement aux antigènes Les deux sous-populations ont des besoins d’activation et de sécrétion de cytokines différents . Réponse élevée aux mitogènes chez les lapins asymptomatiques congénitalement infectés et les cobayes et réponse plus faible à l’antigène T pallidum chez les nourrissons asymptomatiques Ils sont également corrélés avec la production abondante d’anticorps polyclonaux IgM et de facteur IgM-rhumatoïde activation des cellules B-CDB naïves [,,] En effet, la maturation retardée des cellules T et B c les cellules contribueront au dysfonctionnement de la réponse immunitaire avec une diminution de la résistance aux agents pathogènes et une augmentation de la production d’auto-anticorps, en particulier du type IgM [,,,] Si le type naïf prolongé de la réponse immunitaire humorale asymptomatique est associé à un mécanisme de la tolérance immunologique au niveau cellulaire, comme chez les enfants infectés congénitalement avec Toxoplasma gondii et le virus de la chorioméningite lymphocytaire , est restée inexplorée La présence du pathogène au stade critique du développement pourrait aboutir à une population lymphocytaire incapable de distinguer entre Cependant, la tolérance immunologique qui résulte d’un processus efficace de délétion clonale de lymphocytes T capables de susciter une réponse agressive aux molécules « auto » -MHC peut ne pas jouer un rôle majeur dans la syphilis congénitale, car un tel type de tolérance laisse l’organisme incapable d’induire une réponse auto-immune, un processus couramment chez les patients atteints de syphilis Des taux élevés de complexes immuns circulants contenant T pallidum, créatine kinase CK, fibronectine Fn et IgG et IgG, en plus des IgM, ont été trouvés dans des échantillons sériques de bébés infectés congénitalement Anticorps à hôte les antigènes, tels que la cardiolipine, le CK, le collagène, la laminine et la Fn, sont souvent présents dans les échantillons de sérum prélevés sur des animaux humains et expérimentaux infectés par T pallidum. [1] Nous sommes plus enclins à croire qu’un processus similaire à clonal inactivation par présentation antigénique en l’absence de signaux costimulatoires, en raison de la dominance des cellules T et B immatures au début de l’ontogenèse, ou par un état «d’ignorance immunologique», où les cellules T capables de reconnaître l’antigène seront présentes dans le hôte mature, mais ne sera normalement pas activé , peut avoir une certaine pertinence dans la syphilis congénitaleApparemment, l’incapacité à maintenir un équilibre approprié entre les cellules T CDRhi naïves autoréactives et normalement Les lymphocytes T CDRlo matures antagonistes peuvent entraîner une réponse auto-immune allant d’une maladie mortelle mortelle chez le nouveau-né, comme le montre le modèle du rat , à des lésions tissulaires irréversibles. En effet, une réponse autoimmune inflammatoire subtile mais insidieuse les manifestations de la syphilis congénitale, telles que la kératite interstitielle, les articulations de Clutton et la surdité neurosensorielle, peuvent répondre au traitement aux stéroïdes plutôt qu’aux antibiotiques

Le modèle cobaye

Bien que la syphilis congénitale ne provoque aucune maladie apparente chez les cobayes, cet animal a été une source d’informations précieuses sur divers aspects immunologiques et cliniques de la syphilis périnatale qui n’ont pas pu être explorés chez l’homme ou d’autres modèles animaux. Des cas cliniques importants mais controversés Le premier concerne la possibilité de transmission de la syphilis congénitale à travers plusieurs générations, également connue sous le nom de syphilis tertiaire, soupçonnée depuis la fin du siècle Le modèle animal a démontré non seulement la troisième génération syphilis de quatrième génération mais aussi une association entre la transmission congénitale et les modifications de la réponse humorale maternelle liées à la grossesse et une diminution de la réponse immunitaire chez les descendants congénitaux infectés successifs Deuxièmement, nous avons montré de façon concluante que T pallidum sous-espèce pallidum, T pallidum sous-espèce pertenue, la Troisièmement, nous avons abordé la question de savoir si l’infection survenant pendant l’accouchement ou immédiatement après la naissance diffère des infections survenant pendant la gestation. Les études ont montré que, contrairement à l’infection congénitale, l’inoculation intradermique de nouveau-nés avec T pallidum n’induisait pas de facteur rhumatoïde IgM ou d’IgM-CIC, ce qui reflète la réponse naïve des cellules B CD B à l’IgG transmise par la mère. les deux souches de cobayes dans ces études d’infection néonatale ont également servi à démontrer les différences associées à l’âge et génétiquement associées dans la réponse cutanée à T pallidum

Conclusion

Bien qu’au cours de la dernière décennie, le nombre de nouveaux cas de syphilis congénitale aux États-Unis ait considérablement diminué, passant d’un pic de cas par enfant de naissance à , à des poussées épidémiques des taux ont été signalés Cela suggère que l’éradication de la maladie ne peut être tenue pour acquise. L’échec de l’éradication de la maladie maintenant et dans le passé devrait être en partie attribué à notre compréhension insuffisante des mécanismes immunologiques impliqués dans l’interface materno-fœtale. causant la mort prématurée du fœtus, la mortinatalité et les manifestations précoces et tardives de la syphilis congénitale. Une connaissance adéquate de l’immunité est essentielle pour comprendre l’histoire naturelle de la maladie et son lien avec la latence, la progression clinique et la rechute et évaluer correctement les résultats thérapeutiques. est un besoin de nouvelles stratégies épidémiologiques, immunologiques et cliniques, sinon pour éliminer complètement l’agent pathogène, puis pour le garder au moins sous contrôle

Remerciements

Nous remercions les Docteurs Daniel Musher et Robert Baughn du Centre Médical des Anciens Combattants, Houston, pour leur évaluation critique du manuscrit, et le Docteur Katherine Henrikson pour son aide éditoriale

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