Inhibition de la cathepsine K: un traitement novateur et prometteur de l’ostéoporose

Inhibition de la cathepsine K: un traitement novateur et prometteur de l’ostéoporose

Titre: Inhibiteurs de la protéase de la cystéine cathepsinePatent Numéro de la demande: WO 2015/051479 A1Publication: 16 April 2015Priority Application: None listedPriority date: – –Inventors: Stachel, S .; Fu, J .; Xu, S .; Paone, D .; Li, J .; Ginnetti, A .; Lim, J. Société assignée: Merck Sharp et Dohme Corp .; 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, États-Unis (pour tous les États désignés sauf les États-Unis) Maladie: troubles de la résorption osseuse anormaux tels que l’ostéoporose Cible biologique: protéase de cystéine Cathepsin K Résumé: L’invention concerne des composés hétérocycliques généralement représentés par formule (I). Ces composés sont des inhibiteurs des cystéine protéases, y compris, mais sans s’y limiter, les cathepsines K, L, S et B, qui peuvent être utiles pour le traitement de maladies dans lesquelles l’inhibition de la résorption osseuse est indiquée, comme l’ostéoporose.La résorption osseuse anormale y compris l’ostéoporose, l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes, la maladie de Paget, le renouvellement osseux anormalement élevé, la parodontopathie, la perte des dents, les fractures osseuses, la polyarthrite rhumatoïde, l’ostéoarthrite, l’ostéogenèse périprothétique, l’ostéogenèse imparfaite, l’hypercalcémie maligne ou le myélome multiple. L’ostéoporose est une maladie squelettique systémique qui entraîne une faible masse osseuse et une détérioration microarchitecturale du tissu osseux. Cela peut conduire à une augmentation de la fragilité osseuse et de la susceptibilité aux fractures, qui sont les principales causes de morbidité et de mortalité dans une grande partie de la population âgée. On estime qu’environ la moitié des femmes et le tiers des hommes subiront une fracture ostéoporotique. Il existe un besoin de développer des traitements efficaces pour prévenir et traiter l’ostéoporose et d’autres conditions associées à la résorption osseuse. L’inhibition des cystéine protéases de la cathepsine, en particulier de la cathepsine K, est une cible biologique prometteuse qui pourrait fournir un tel traitement nécessaire. Les cathepsines sont des protéases qui appartiennent à la superfamille de la papaïne des protéases à cystéine. Ils se trouvent dans une grande variété de tissus humains, animaux et autres organismes. Certaines des cathepsines connues sont les cathepsines B, C, F, H, L, K, O, S, V, W et Z. Ces protéases fonctionnent à la fois dans la dégradation physiologique normale et pathologique des tissus conjonctifs. Ils jouent un rôle majeur dans les processus qui incluent la résorption osseuse continue et la formation comme la dégradation intracellulaire des protéines et le renouvellement et le remodelage. Les activités aberrantes de certaines cathepsines peuvent être associées à plusieurs maladies et troubles. Par exemple, la cathepsine L est impliquée dans la protéolyse lysosomiale normale ainsi que dans la métastase des mélanomes. La cathepsine S est impliquée dans la maladie d’Alzheimer, l’athérosclérose, la maladie pulmonaire obstructive chronique et certains troubles auto-immuns, y compris le diabète juvénile, la sclérose en plaques, le pemphigus vulgaire, Graves ’ la maladie, la myasthénie grave, le lupus érythémateux disséminé, l’arthrite rhumatoïde et la thyroïdite de Hashimoto; des troubles allergiques tels que l’asthme; et des réponses immunitaires allogènes telles que le rejet de greffes d’organes ou de greffes de tissus. L’activité aberrante de la cathepsine B est impliquée dans plusieurs maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrose, le pneumocystisis carinii, la pancréatite aiguë, la maladie inflammatoire des voies respiratoires et les troubles osseux et articulaires. De plus, des niveaux accrus et la redistribution de la cathepsine B sont observés dans les tumeurs, ce qui indique un rôle possible de cette enzyme dans l’invasion tumorale et les métastases. La cathepsine K est abondante dans les ostéoclastes. Il peut dégrader le collagène humain de type I, le principal collagène de l’os, et jouer un rôle clé dans la résorption et le remodelage osseux. Des études in vitro avec des oligonucléotides antisens dirigés contre la cathepsine K ont montré une diminution de la résorption osseuse, probablement causée par la réduction de la traduction de l’ARNm de la cathepsine K. L’inhibition de la cathepsine K offre une cible thérapeutique intéressante qui peut potentiellement prévenir et traiter l’effet nocif de l’ostéoporose en réduisant la résorption osseuse. En outre, les inhibiteurs de la cathepsine K peuvent potentiellement fournir des traitements nécessaires pour d’autres maladies associées aux activités de cette protéase telles que l’ostéoporose induite par les glucocorticoïdes, la maladie de Paget, la perte des dents, les fractures osseuses, la polyarthrite rhumatoïde, l’ostéoarthrite périprothétique, l’ostéogenèse. imperfecta, l’athérosclérose, l’obésité, le glaucome, la maladie pulmonaire obstructive chronique, et le cancer, y compris la maladie osseuse métastatique, l’hypercalcémie de malignité, et le myélome multiple.Classes de composés importantes: Structures clés: Les inventeurs ont décrit les structures de 248 exemples de formule (I) comprenant les quatre exemples représentatifs suivants: Essai biologique: • Dosage de la cathepsine K (hrbCat K) • Cathepsin L Assay • Cathepsin B Assay • Cathepsin S Assay • Dosage de la cathepsine F (hCat F) Données biologiques: Les composés de l’invention ont montré une activité dans les dosages ci-dessus. Les données représentatives sont répertoriées dans le tableau suivant: Articles de revue récents: 1. Gora J .; Latajka R.Curr. Med. Chem. 2015, 22 (8), 944 et # x02013; 957. [PubMed] 2. Ng K. W .; Martin T. J.Curr. Opin. Pharmacol. 2014, 16, 58 – 63. [PubMed] 3. Novinec M .; Lenarcic B.Biol. Chem. 2013, 394 (9), 1163 et # x02013; 1179. [PubMed] 4. Helali A levitraenligne.net. M .; Iti F. M .; Mohamed I. N.Curr. Drug Targets 2013, 14 (13), 1591 et # x02013; 1600. [PubMed] Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.

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