Rétinite à cytomégalovirus chez un patient traité par anti-facteur de nécrose tumorale Alpha Anticorps thérapeutique pour la polyarthrite rhumatoïde

Rétinite à cytomégalovirus chez un patient traité par anti-facteur de nécrose tumorale Alpha Anticorps thérapeutique pour la polyarthrite rhumatoïde

Contexte Des anticorps anti-TNF-α anti-facteur de nécrose tumorale ont été utilisés pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde et la polyarthrite psoriasique. Ces traitements par anticorps entraînent une interférence sévère avec le système immunitaire du patient. Comme une note de prudence, nous décrivons une femme âgée qui a reçu un traitement avec des anticorps anti-TNF-α pour la polyarthrite rhumatoïde. réfractaire au méthotrexate Après presque des années de traitement, elle a développé une rétinite sévère à cytomégalovirus CMV de l’œil droit. Résultats Les tests de laboratoire ont révélé un état immunitaire avec perte presque totale de la réponse immunitaire cellulaire et réduction partielle de la réponse immunitaire humorale par voie intraveineuse. L’administration orale de valganciclovir a entraîné une ophthalmo rémission logique L’arrêt du traitement immunosuppresseur a conduit à une reconstitution immunologique partielle chez le patient. Six mois après l’arrêt du traitement immunosuppresseur, une rétinite à CMV de l’œil gauche est apparue mais a été traitée avec succès par un deuxième traitement par valganciclovir par voie orale. infection à CMV grave après un traitement par des anticorps anti-TNF-α, une infection à CMV doit être envisagée chez les patients symptomatiques

Cytomegalovirus Le CMV est un virus β-herpétique qui persiste toute la vie après une infection primaire Chez l’hôte immunocompétent, les infections primaires à CMV et les réactivations virales sont souvent cliniquement silencieuses Par contre, chez les nouveau-nés et les patients immunodéprimés receveurs de greffe de moelle, réactivation de l’infection à CMV peut causer des maladies graves telles que la rétinite ou la pneumonie Le traitement de l’infection humaine à CMV consiste en perfusions intraveineuses à long terme de ganciclovir, foscarnet ou cidofovir Récemment, le valganciclovir oral, un promédicament Le médicament a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement d’induction et la prévention des maladies associées au CMV dans les organes solides. receveurs de greffe Altérations de la fonction du système immunitaire, utilisation de médicaments immunosuppresseurs et la comorbidité sont les principaux facteurs de risque d’infection Ainsi, diverses complications infectieuses sont fréquentes chez les patients atteints de maladies rhumatismales Le TNF-α joue un rôle central dans la réponse immunitaire à l’infection et à l’inflammation. Activation cellulaire, augmentation de l’expression du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II et activation et adhérence plaquettaire Le TNF-α est une cytokine qui intervient dans la résistance de l’hôte aux microorganismes, en particulier intracellulaires . de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Cohn ; par conséquent, les thérapies utilisant des anticorps anti-TNF-α ont été approuvées pour le traitement des deux maladies Infliximab Remicade; Centocor est un anticorps monoclonal chimérique se liant avec une grande avidité et spécificité aux formes solubles et membranaires du TNF-α L’inhibition du TNF-α par des agents biologiques peut altérer les fonctions physiologiques et augmenter ainsi la vulnérabilité à l’infection primaire ou réactivation d’une infection latente

Rapport de cas

Une femme âgée d’un an de polyarthrite rhumatoïde a été admise à l’hôpital universitaire d’Ulm, en Allemagne, en mars, avec une déficience visuelle progressive de l’œil droit qui avait été constatée des mois plus tôt. La funduscopie révélait des infiltrats intrarétiniens Au moment de l’admission à l’hôpital, l’examen physique a révélé une limitation de la flexion et de l’extension du genou droit, mais pas de gonflement articulaire. Une scintigraphie osseuse a révélé une accumulation de traceurs sur plusieurs sites: les deux genoux, les deux hanches, les deux articulations de la selle thénar, les articulations interphalangiennes proximales de plusieurs doigts, les articulations acromio-claviculaires et la colonne vertébrale lombaire

Figure Vue largeTélécharger la diapositivePhotographie rétinienne de l’œil droit du patient au moment de l’admission présentant une rétinite aiguë au cytomégalovirus, avec des infiltrats intrarétiniens crèmes associés à une hémorragie et des opacités vitréennesFigure View largeTélécharger la diapositivePhotographie rétinienne de l’œil droit du patient présentant une rétinite aiguë au cytomégalovirus, avec Après un diagnostic initial de RA, le patient a été traité avec des corticostéroïdes et de la sulfasalazine In, le régime de traitement a été changé en une monothérapie avec mg par semaine de méthotrexate administré par voie orale Ce traitement a été inefficace dans la suppression de l’inflammation chez les patients atteints de rhinite. Par conséquent, en décembre, le traitement a été remplacé par cyclophosphamide mg qd et azathioprine mg qd. De mai à mars, date de son admission à l’hôpital, le patient a également reçu des anti-TN. F-α infliximab à des intervalles d’un mois mg / kg, administré par voie intraveineuse Le nombre initial de globules blancs était de cellules / μL, avec neutrophiles / μL et lymphocytes / μL Le taux d’hémoglobine était de g / L et le nombre de plaquettes était, cellules / μL les tests ont révélé des valeurs normales, à l’exception d’un niveau de γ-GT γ-GT faiblement élevé de la valeur normale U / L, – l’analyse ELISA U / L a montré une IgG anti-CMV et un IgM anti-CMV d’un résultat négatif. – Le taux d’antigénémie PP du CMV, déterminé par immunofluorescence, était très élevé, avec des cellules positives par cellule, l’analyse de l’avidité des anticorps anti-CMV au moment de l’admission révélait un indice d’avidité élevé et un titre élevé d’anticorps neutralisants: Les infections par le VIH ou le VIH, le virus varicelle-zona, le virus de l’herpès simplex et le virus d’Epstein-Barr ont été exclus. Les paramètres immunologiques au moment de l’admission, lors du suivi pendant le traitement antiviral et à l’arrêt du traitement. nt avec des médicaments immunosuppresseurs sont donnés dans le tableau

Tableau View largeTélécharger les résultats hématologiques et immunologiques d’une femme atteinte de rétinite associée au cytomégalovirus au moment de l’admission et du suivi après, et des mois de thérapie antivirale et de cessation de médicaments immunosuppresseursTable View largeTélécharger les résultats hématologiques et immunologiques chez une femme atteinte de cytomégalovirus rétinite associée au moment de l’admission et au suivi après, et des mois de traitement antiviral et de cessation des médicaments immunosuppresseurs. Une thérapie antivirale spécifique a été réalisée avec du ganciclovir par voie parentérale, suivi d’un traitement d’entretien par le valganciclovir par voie orale. après des mois en raison des résultats négatifs à l’antigénémie PP du CMV et à un résultat rétinien stable Cinq semaines après l’arrêt du traitement antiviral, le patient présentait de nouveau à notre clinique externe une perte visuelle de% de l’œil gauche controlatéral. rétinite à ce moment, dans l’œil gauche avec infiltrats intrarétiniens crémeux associés à une hémorragie, calibre variable des artères rétiniennes, et la non-perfusion périphérique soi-disant « vaisseaux fantômes » CMV pp antigénémie était détectable à nouveau, avec des cellules positives pour le CMV pp antigène figure Induction thérapie a été réalisée avec du valganciclovir par voie orale pendant des semaines et a ensuite été réduite à une dose unique quotidienne de mg Après et pendant la thérapie avec cette dose, l’antigénémie de CMV pp n’a pas été détectée pour & gt; mois au moment de l’écriture figure

Figure Vue largeTéléchargement de diapositivePhotographie rétinienne de l’œil droit du patient après plusieurs mois de traitement par le ganciclovir À ce stade, le fundus est au repos, avec des cicatrices choriorétiniennes associées à une fibrose et à une atténuation vasculaire périphérique.Figure View largeTélécharger la diapositiveDétale de l’œil droit du patient après des mois de traitement par ganciclovir A ce stade, le fundus est au repos, avec des cicatrices choriorétiniennes associées à une fibrose et à une atténuation vasculaire périphérique.

Figure Vue largeTélécharger lameCours d’infection par cytomégalovirus CMV comme surveillé par immunofluorescence pour le nombre de leucocytes positifs pour l’antigène pp CMV par, cellules comptées incluant les cellules à un stade précoce et stade avancé Flèches, points temporels du premier diagnostic et rechute de la rétinite à CMV; case grise, traitement administréFigure View largeTélécharger la lameCours de l’infection à cytomégalovirus CMV comme contrôlé par immunofluorescence pour le nombre de leucocytes positifs pour l’antigène pp du CMV par, cellules comptées incluant les cellules précoces et tardives Flèches, points temporels du premier diagnostic et rechute de la rétinite à CMV; En premier lieu, le statut immunitaire cellulaire était sévèrement altéré, et il s’est partiellement rétabli pendant les mois suivant l’arrêt du traitement immunosuppresseur et les cellules T CD spécifiques du CMV, déterminées par coloration au tétramère, étaient présentes à très basse fréquence. % de toutes les cellules T CD au moment de l’admission chiffre Après des mois de thérapie, les cellules T CD spécifiques de CMV ont augmenté en fréquence à% de cellules T CD totales et ont montré un phénotype de CD CDRO CD – CD, compatible avec la mémoire différenciée Figure de cellules T CD

Figure Vue largeDownload des lymphocytes CD cytomégalovirus CMV-spécifiques par coloration tétramère pour un peptide épitope dérivé de pp au moment du diagnostic A et après des mois de thérapie antivirale B lymphocyte-gated et CD-gated Phycoérythrine PE-marqué tétramères complexes liant le HLA Les anticorps anti-CMV-NLVPMVATV ont été achetés chez ProImmune L’analyse a été réalisée selon les instructions du fabricant. L’anticorps anti-CD allophycocyanine a été acheté chez BD Biosciences L’analyse a été réalisée sur un cytomètre en flux FACSCalibur en utilisant le logiciel MultiSET BD BiosciencesFigure View largeTélécharger Détection des lymphocytes CD spécifiques du cytomégalovirus CMV par coloration au tétramère pour un peptide épitopique dérivé de pp au moment du diagnostic A et après des mois de thérapie antivirale Complexes tétramériques marqués au phycoérythrine et aux lymphocytes B liés au lymphocyte B et liés au CD liant le HLA-A * CMV peptide PPV – NLVPMVATV ont été achetés chez ProIm mune L’analyse a été réalisée selon les instructions du fabricant L’anticorps anti-CD allophycocyanine marqué à l’APC a été acheté chez BD Biosciences L’analyse a été réalisée sur un cytomètre en flux FACSCalibur à l’aide du logiciel MultiSET BD Biosciences

Discussion

Chez cette patiente, une rétinite à CMV sévère est survenue après un traitement immunosuppresseur, y compris un anti-TNF-α infliximab. Cinq semaines après l’arrêt du traitement antiviral par le valganciclovir, une rétinite à CMV survient dans l’œil controlatéral. Le niveau élevé de cellules positives a pu être détecté, indiquant une infection active systémique sévère. La forte avidité des anticorps IgG anti-CMV et le titre élevé des anticorps neutralisants observés au moment du diagnostic sont plus susceptibles d’impliquer une réactivation de l’infection CMV qu’une infection primaire. Au moment de la récidive, le taux d’antigène PP du CMV n’était pas aussi élevé qu’il était initialement positif, comparé aux cellules positives; figure La rechute souligne le besoin d’un contrôle rigoureux du taux d’antigène du CMV et d’un intervalle de traitement de & gt; L’Infliximab a été approuvé par les autorités sanitaires allemandes pour une utilisation uniquement en association avec le méthotrexate et n’a pas été approuvé pour une utilisation concomitante avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La combinaison d’un anticorps anti-TNF-α avec le cyclophosphamide et l’azathioprine peut avoir entraîné de graves complications infectieuses, car l’infection à CMV est apparue alors que le patient recevait un traitement contenant l’anticorps anti-TNF-α, mais pas Le nombre de lymphocytes T CD spécifiques du CMV du patient, déterminé par coloration avec des tétramères spécifiques du CMV, augmentait pendant la guérison. Cela pourrait refléter la réponse immunologique au virus pendant l’infection par le CMV. De plus, les CD CD CD – CD – T augmenté en nombre, ce qui correspond à un phénotype de stade avancé des lymphocytes T CD de mémoire L’ap la formation de ces cellules effectrices CD – CD – stade avancé dans l ‘évolution clinique chez notre patient après la récupération pourrait refléter le virus entrant dans le stade latent, ce qui serait compatible avec l’ évolution de l ‘antigénémie du CMV pp. L’essai anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde avec traitement concomitant ATTRACT a démontré que la thérapie avec des anticorps anti-TNF-α combinés avec le méthotrexate avait une meilleure efficacité que la thérapie avec le méthotrexate. Dans cet essai, une incidence significativement plus élevée d’infections a été rapportée chez les patients recevant un traitement avec des anticorps anti-TNF-α:% des patients recevant l’infliximab devaient être traités avec des antibiotiques, mais seulement% des patients dans le cohorte ayant reçu du méthotrexate seul a nécessité une antibiothérapie Certaines maladies infectieuses ont groupe recevant l’infliximab que dans le groupe qui ne l’a pas reçu; ces maladies comprenaient une infection des voies respiratoires supérieures, une sinusite et une pharyngite. La fréquence des infections nécessitant une hospitalisation était similaire dans les deux groupes; septicémie, pneumonie, bronchite, péritonite, pyélonéphrite, cellulite, mycose et herpès simplex Une série d’autres pathogènes, dont Listeria monocytogenes, causant des maladies et des infections bactériennes graves, ont été signalés chez des patients traités par l’infliximab hypertrophie bénigne de la prostate. sont résumées dans le tableau L’accent est mis sur la tuberculose TB, car l’incidence estimée de la tuberculose chez les patients atteints de PR traités par infliximab a été calculée par cas, par rapport à l’incidence de la tuberculose chez les patients atteints de PR par cas. , les patients

Tableau View largeTélécharger les infections opportunistes signalées chez les patients recevant un traitement avec des anticorps anti-TNF-αTable View largeToDownload infections opportunistes rapportées chez des patients recevant un traitement par des anticorps anti-TNFαLes avantages cliniques des patients atteints de PR ou de polyarthrite psoriasique traités par des anticorps anti-TNF-α ont été démontré Aucune différence significative n’a été observée dans l’incidence des maladies infectieuses chez les patients atteints de PR recevant l’étanercept, comparés aux patients atteints de PR recevant d’autres ARMM Des infections des voies respiratoires supérieures ont été signalées plus souvent que d’autres maladies infectieuses Chez les patients atteints de PR ayant reçu l’étanercept Les infections graves nécessitant une hospitalisation étaient plutôt rares et n’ont pas augmenté en fréquence pendant le traitement par étanercept. Aucun rapport de tuberculose ou d’autres infections opportunistes n’a été obtenu durant l’essai comparant l’étanercept au méthotrexate . Le nouvel anticorps anti-TNF-α est l’adalimumab, le premier anticorps IgG de classe I complètement humanisé contre le TNF-α. L’efficacité clinique de l’anticorps anti-TNF-α a été démontrée par des tests de pharmacovigilance. Le traitement par l’adalimumab seul, comparativement au méthotrexate administré seul, chez les patients atteints de PR a été démontré dans le cadre du programme d’étude du facteur de nécrose anti-tumorale de l’anticorps monoclonal Adalimumab DE dans la polyarthrite rhumatoïde ARMADA Le nombre d’infections% vs% En ce qui concerne le CMV humain, le TNF-α peut inhiber la production de CMV dans certains types de cellules , et le principal promoteur précoce immédiat du CMV est inhibé par le TNF-. α Par conséquent, le blocage du TNF-α pourrait agir de façon synergique et renforcer l’infection par le CMV. Le TNF-α inhibe l’apoptose par l’activation du facteur nucléaire κB, qui Dans les infections aiguës à CMV, le taux de TNF-α est élevé, ce qui indique un rôle clé du TNF-α dans la réponse immunitaire de l’hôte au CMV humain. Chez les patients infectés par le VIH, la production de TNF-α dans le CMV- des lymphocytes T spécifiques étaient associés à une sensibilité à l’infection par le CMV, y compris la rétinite à CMV Par conséquent, une diminution du TNF-α à la suite d’une immunodéficience ou d’un anticorps anti-TNF-α peut entraîner une sensibilité accrue au CMV. La CMV provoque des infections graves chez les patients ayant subi une transplantation de cellules souches allogéniques. Il a été démontré que la mesure de cellules CD T ou de cellules T CD spécifiques du CMV pourrait aider à évaluer le risque d’infection progressive par CMV après transplantation de cellules souches allogéniques [, ] La fonction altérée des lymphocytes T CD spécifiques du CMV semble être plus importante que l’incapacité de récupérer un nombre absolu suffisant de lymphocytes T CD spécifiques du CMV pour déterminer la susceptibilité. la maladie de CMV

Recommandations

À la lumière de notre cas rapporté et d’autres infections à CMV observées chez des patients recevant un traitement par des anticorps anti-TNF-α, nous recommandons que les patients subissent un examen minutieux des manifestations de l’infection à CMV incluant un examen ophtalmologique avant le début du traitement. anticorps anti-TNF-α Les niveaux d’antigène pp du CMV ou la quantification de l’ADN CMV des leucocytes doivent être évalués chez les patients symptomatiques présentant des signes cliniques tels que troubles visuels, toux et dyspnée, ou diarrhée, pouvant indiquer des manifestations d’infection à CMV. anticorps anti-TNF-α et montrer la réactivation du CMV définie comme une découverte de laboratoire ⩾ leucocytes positifs pour pp ou la présence de symptômes cliniques devraient recevoir soit ganciclovir par voie intraveineuse ou valganciclovir comme traitement Pour prévenir une rechute de la maladie, une prophylaxie secondaire avec ganciclovir soit par voie orale ou le valganciclovir devrait être effectué pour & gt; mois

Reconnaissance

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