Cryptococcose chez les receveurs de transplantation d’organes pleins: état actuel de la science

Cryptococcose chez les receveurs de transplantation d’organes pleins: état actuel de la science

La cryptococcose reste une infection opportuniste importante chez les receveurs de transplantation d’organes solides La présentation et les résultats de la maladie peuvent être influencés par l’utilisation d’inhibiteurs de la calcineurine. Il est de plus en plus reconnu que l’inversion rapide de l’immunosuppression chez les receveurs de transplantation traités à la cryptococcose du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, qui ressemble à une aggravation de la maladie ou une rechute Cette revue résume l’état actuel des connaissances concernant la cryptococcose chez les receveurs de greffe et souligne les domaines où des investigations futures sont nécessaires pour optimiser davantage les résultats pour ces patients

L’amélioration des pratiques de transplantation et l’utilisation plus large de la prophylaxie antifongique ont entraîné une diminution de l’incidence globale des infections fongiques invasives, en particulier des infections dues aux espèces Candida et Aspergillus [- Les tendances de l’incidence de la cryptococcose chez les receveurs de greffe sont moins bien définies, malgré une surveillance continue dans certains pays Cependant, il est plausible que des changements majeurs dans l’approche de l’immunosuppression – par exemple De plus, notre capacité à manipuler rapidement le système immunitaire chez les receveurs de SOT recevant de puissants agents immunosuppresseurs a conduit à une augmentation des complications, telles que la reconstitution immunitaire associée à Cryptococcus, le syndrome inflammatoire IRIS. -qui, jusqu’à récemment, avait y a été régulièrement reconnu chez les patients infectés par le VIH , peut également survenir chez les receveurs SOT Au cours des dernières années, une série de rapports ont contribué à l’évolution de notre base de connaissances sur la cryptococcose chez les bénéficiaires de SOT. dans la pathogenèse, les caractéristiques épidémiologiques, les syndromes émergents et la prise en charge de la cryptococcose chez les receveurs de SOT

Physiopathologie

Dans une étude des receveurs de SOT, des échantillons de sérum prétransplantation et posttransplantation ont été testés pour des anticorps cryptococciques en utilisant un test d’immunoblot La plupart des patients qui ont développé une cryptococcose présentaient une sérologie. En fait, ces patients ont développé une cryptococcose significativement plus tôt après la transplantation que les patients sans anticorps cryptococciques préexistants , ce qui suggère qu’en effet, une proportion substantielle de cas de cryptococcose associée à une greffe résulte d’une infection par réactivation. D’autre part, des études épidémiologiques fondées sur des preuves suggèrent également l’acquisition d’une infection primaire après transplantation En outre, des isolats provenant d’un cacatoès animal et d’un receveur de greffe rénale présentant une cryptococcose présentaient des profils génotypiques identiques, suggérant acquisition récente de la levure Enfin, de rares cas de transmission par des greffes d’organes et de tissus ont été signalés [,,]

Épidémiologie

La cryptococcose est la troisième infection fongique invasive la plus fréquente chez les receveurs de SOT La cryptococcose représente% des infections fongiques invasives chez les receveurs SOT dans la base de données du Réseau de surveillance des infections associées aux greffes L’incidence globale de la cryptococcose chez les bénéficiaires de SOT est ~% range,% -% ] Une estimation de% -% de cas de cryptococcose chez des patients non infectés par le VIH aux États-Unis et en France chez des receveurs de SOT Des données de surveillance provenant de France ont documenté une proportion stable de bénéficiaires de SOT parmi les Les inhibiteurs de la calcineurine sont les piliers de l’immunosuppression chez les receveurs de SOT à l’heure actuelle. Ces agents ne semblent pas influencer l’incidence, mais peuvent affecter l’étendue de la maladie cryptococcique D’autre part, les corticostéroïdes sont associé à un risque accru de cryptococcose chez tous les hôtes non infectés par le VIH [, -] ; cependant, la dose quotidienne précise qui confère un risque plus élevé chez les receveurs de SOT reste inconnue. Les anticorps anti-lymphocytes T, comme l’alemtuzumab, sont de plus en plus utilisés comme traitement d’induction ou comme traitement du rejet chez les receveurs de SOT. Lymphocytes T CD et était associée à une augmentation dose-dépendante du risque de cryptococcose L’incidence cumulée de cryptococcose était de% chez les receveurs de SOT qui n’ont pas reçu de globuline alemtuzumab ou antithymocyte,% chez ceux qui ont reçu une dose unique et Les infections fongiques invasives sont survenues plus fréquemment chez les receveurs de SOT ayant reçu l’alemtuzumab comme traitement antirefaction que comme traitement d’induction. Une prédominance masculine a été observée chez les patients infectés par le VIH et non infectés par le VIH. avec cryptococcose [, -] Parmi les bénéficiaires de SOT avec cryptococcose en France,% étaient des hommes, une distribution correspondant au taux de% parmi les bénéficiaires SOT s avec la cryptococcose aux États-Unis La différence de susceptibilité à la cryptococcose peut s’expliquer par l’influence du locus Xid sur le chromosome X chez la souris ou par l’altération des réponses immunitaires La cryptococcose est généralement une infection tardive; Le délai d’apparition était plus précoce pour les greffés du foie et du poumon que pour les receveurs de greffe de rein, peut-être parce que les patients des anciens sous-groupes avaient reçu une immunosuppression de plus forte intensité À la différence du cryptococcus neoformans var grubii sérotype A, qui n’a pas de prédilection géographique particulière et qui provoque la plupart des infections chez les receveurs de SOT, C neoformans var neoformans sérotype D est prévalent en Europe du Nord En France,% des isolats cryptococciques chez les receveurs de SOT et chez les Les patients sont de sérotype D Groupe d’étude français sur les cryptocoques, données non publiées Jusqu’à récemment, Cryptococcus gattii était considéré comme un champignon tropical et subtropical. Sa niche écologique s’est étendue aux régions tempérées et l’acquisition de cas aux États-Unis a été documentée. chez les receveurs de SOT La période d’incubation de la maladie de C. gattii dans l’île de Vancouver et le Paci La fic nord-ouest a été documentée pour ~ mois

Manifestations cliniques

Au total,% -% des cas de maladie cryptococcique chez les receveurs de SOT sont disséminés ou impliquent le SNC [,,,] Dans l’ensemble,% des bénéficiaires de SOT signalés avaient une maladie disséminée,% avaient une maladie pulmonaire et% avaient Les patients recevant un traitement à base d’inhibiteurs de la calcineurine étaient moins susceptibles d’avoir une maladie disséminée et plus susceptibles d’avoir une cryptococcose limitée aux poumons L’activité anticryptococcique de ces agents ciblant les homologues fongiques de la calcineurine était Les souches cliniques de néoformans C chez les receveurs de SOT restent cependant sensibles aux inhibiteurs de la calcineurine, ce qui suggère que les infections par une percée sont principalement dues à leur effet immunosuppresseur et non à la sélection de souches pharmacorésistantes Dans l’ensemble,% -% des receveurs de SOT atteints de cryptococcose ont une fongémie [,,] Les patients atteints d’une maladie du SNC étaient plus susceptibles d’être fongiques que nous les personnes sans maladie du SNC D’autres études ont documenté des taux plus faibles de fongémie; des receveurs de SOT dans l’étude A / D cryptococcique française , avaient une méningo-encéphalite, une infection des voies urinaires et aucune fongémie. Environ% des receveurs SOT avec cryptococcose ont une maladie limitée aux poumons La cryptococcose pulmonaire peut être détectée comme découverte fortuite chez les patients asymptomatiques Ces patients présentaient une maladie cryptococcique plus tard dans la période posttransplantation et recevaient des doses d’entretien plus faibles de prednisone que les patients symptomatiques La cryptococcose pulmonaire se manifestant par une insuffisance respiratoire aiguë est associée à un pronostic grave La cryptococcose cutanée peut présenter lésions papuleuses, nodulaires ou ulcératives ou comme cellulite Bien que les lésions cutanées représentent largement la dissémination hématogène, la peau a également été identifiée comme une porte d’entrée des espèces Cryptococcus et une source potentielle de maladie disséminée subséquente chez les receveurs de SOT. en France sont souvent dus à s erotype D

Diagnostic et résultats de neuroimagerie

Comme chez tous les patients immunodéprimés, une évaluation complète, y compris la collecte de gros volumes de LCR ⩾ mL ou de gouttes et l’analyse de sang et d’urine, doit être effectuée pour déterminer l’étendue de la maladie et déterminer le traitement optimal. Les receveurs SOT atteints de méningite cryptococcique sont décrits dans le tableau

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques cliniques et de laboratoire chez les receveurs de transplantation d’organes solides avec cryptococcose CNTTable View largeTélécharger les lamesClinical et les caractéristiques de laboratoire chez les receveurs de transplantation d’organe avec cryptococcose CNS Des résultats positifs antigène cryptococcique sérique ont été rapportés dans% -% des bénéficiaires SOT avec cryptococcose méningée Cependant, les titres d’antigène du sérum et du LCR sont généralement plus faibles chez les hôtes non infectés par le VIH, y compris chez les receveurs de SOT, que chez les patients infectés par le VIH atteints de cryptococcose . Contrairement aux études menées principalement chez les patients infectés par le VIH , les titres élevés d’antigène sérique ou de CSF ne sont pas corrélés avec la mortalité à jours ou la stérilisation du LCR après des semaines dans SOT. récidivistes Jusqu’à% des patients atteints de cryptococcose du SNC peuvent Les résultats d’imagerie cérébrale anormale ont été identifiés comme un mauvais facteur pronostique dans une population comprenant des patients infectés par le VIH et non infectés par le VIH L’IRM était plus sensible que la tomodensitométrie pour l’évaluation de la cryptococcose du VIH Patients infectés Dans certaines parties du monde, jusqu’à% des nodules pulmonaires chez les receveurs de SOT peuvent être dus à la cryptococcose La positivité de l’antigène sérique a été documentée en% des receveurs SOT avec cryptococcose pulmonaire Patients avec extrapulmonaire concomitante Les patients atteints de SOT peuvent présenter une cryptococcose pulmonaire détectée de manière fortuite lors d’études d’imagerie Les densités nodulaires étaient plus susceptibles que les épanchements pleuraux et les infiltrats de présenter comme cryptococcose pulmonaire accidentellement détectée

Principes et pratiques de traitement

Aucun essai prospectif randomisé de traitements antifongiques n’a été consacré à la cryptococcose chez les receveurs de SOT. Cependant, sur la base des recommandations extrapolées à partir d’essais cliniques chez d’autres hôtes , les stratégies suivantes sont provisoirement compatibles avec la cryptococcose révisée à venir. Il est important de séparer le traitement de la cryptococcose disséminée de celui de la maladie extraméningée non disséminée et légère à asymptomatique. Pour la prise en charge de la méningoencéphalite ou de la cryptococcose disséminée, traitement d’induction avec amphotéricine liposomale B – mg / kg par jour ou lipide amphotéricine B mg / kg par jour plus flucytosine mg / kg par jour pendant plusieurs jours, suivi d ‘une phase de consolidation avec le fluconazole – mg par jour pendant des semaines et, enfin, d’ entretien ou de suppression avec fluconazole – mg par jour pendant – mois à condition que l ‘immunosuppression soit pas augmenté est recommandé table

Table View largeTélécharger slideGestion de la méningoencéphalite à cryptococcose chez les transplantés d’organes solidesTable View largeTélécharger slideGestion de la méningo-encéphalite à cryptococcose chez les receveurs de transplantation d’organes multiplesUn traitement fongicide avec un polyène et la flucytosine est fortement recommandé car les receveurs de greffe peuvent avoir une charge élevée de levures sur la présentation initiale Le manque de flucytosine pendant le traitement d’induction s’est révélé être un facteur de risque indépendant d’échec mycologique à la semaine En outre, la réception de & lt; Le traitement par la flucytosine a été associé à un risque accru d’échec thérapeutique au bout de plusieurs jours . L’utilisation de l’amphotéricine B est favorisée par rapport à l’amphotéricine B désoxycholate ⩾ mg / kg par jour, car de nombreux receveurs de calcineurine ont une fonction rénale, et toute autre aggravation du dysfonctionnement organique devrait être évitée. En outre, une exacerbation de la dysfonction rénale peut prédisposer les patients à des effets toxiques de la flucytosine; Par conséquent, le taux de rechute de cryptococcose après des mois de traitement d’entretien est minime, – mois de traitement d’entretien est approprié Les interactions médicamenteuses avec le fluconazole devraient être surveillé; cependant, le traitement prolongé par le fluconazole s’est avéré relativement sûr chez les receveurs de SOT. Il est peu probable que la substitution systématique du fluconazole par des azoles à spectre étendu, tels que l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, présente un avantage supplémentaire chez les patients infectés par le VIH, l’itraconazole était inférieur au fluconazole pendant les phases de consolidation et de clairance Pour le traitement de la cryptococcose pulmonaire légère à modérée, le fluconazole mg par jour est optimal. La maladie disséminée doit être exclue, ce qui nécessite une ponction lombaire et les cultures de sang et d’urine Maladie pulmonaire grave doit être traitée comme la maladie CNS La cryptococcose pulmonaire, avec ou sans positivité de l’antigène sérique, peut être traitée de manière similaire si la maladie disséminée est exclue C néoformans – cultures positives d’échantillons provenant de corps stériles et non stériles les sites, tels que les expectorations, justifient un traitement, même si le patient est asymptomatique Chez les transplantés pulmonaires, cette levure peut coloniser l’allogreffe du donneur, et sans traitement, l’infection deviendra probablement invasive pendant l’immunosuppression, ce qui nécessite une thérapie précoce Un autre problème spécifique aux receveurs de SOT avec cryptococcose est la gestion de l’immunosuppression. L’immunosuppression nette doit être réduite pendant le traitement La réduction rapide des immunosuppresseurs peut avoir des effets indésirables, tels que le développement du rejet d’organe et / ou IRIS [,,] Ainsi, il est prudent de planifier une réduction progressive tandis que la thérapie antifongique est efficace. L’objectif est l’éradication de l’infection mais aussi la préservation de la fonction allogreffe. Bien que parfois difficile, elle peut être accomplie avec succès chez une grande proportion de receveurs de SOT. L’utilisation de l’IFN-γ comme thérapie d’appoint devra être examinée plus en détail. effet indésirable potentiel d’induire le rejet de greffe dans cette population de patients routine antifongique pro La phylaxie de la cryptococcose n’est pas recommandée chez les bénéficiaires de SOT, car aucune étude fondée sur des données probantes ne permet d’établir un groupe à risque élevé précis. Actuellement, un traitement adéquat de la cryptococcose primaire devrait éviter le recours à une prophylaxie antifongique secondaire pendant le traitement. Cependant, un suivi clinique étroit est nécessaire dans ce cas. Une question importante est le calendrier de la retransplantation chez les receveurs de SOT présentant une insuffisance de greffe après cryptococcose. Chez les receveurs de greffe de rein chez qui l’option de dialyse de pont existe, il est raisonnable retransplantation si le patient a reçu une année de traitement antifongique, n’a aucun signe ou symptôme attribuable à la maladie cryptococcique active, et a des cultures négatives sur le site de l’infection initiale Chez les autres receveurs SOT chez qui il n’y a pas de pontage, nous recommandons devrait être complété, tous les sites qui donnent p les résultats de culture ositive doivent être rendus négatifs, le titre d’antigène cryptococcique doit être stable ou idéalement décroissant et le patient doit recevoir un régime stable de fluconazole. Dans ce cas, la prophylaxie secondaire avec fluconazole après retransplantation doit être utilisée pendant une durée arbitraire, mais après La transplantation devrait être envisagée Ces recommandations reposent en grande partie sur l’opinion d’experts des auteurs, car les données sur ces questions sont peu nombreuses.

IRIS

IRIS en raison de pathogènes opportunistes est apparu comme une complication majeure chez les patients atteints de SIDA recevant un traitement HAART Son incidence est estimée à – cas par personne-années dans la cryptococcose associée au SIDA IRIS a également été rapporté dans la cryptococcose liée à SOT, avec une prévalence de% IRIS comprend une constellation de manifestations cliniques dues à une réponse tissulaire inflammatoire chez les patients présentant une amélioration de l’immunité cellulaire après réduction ou arrêt du traitement immunosuppresseur Les inhibiteurs de la calcineurine et les corticostéroïdes exercent leur effet immunosuppresseur en inhibant préférentiellement les lymphocytes T. et IFN-γ, comparé aux réponses T-IL-H Le tacrolimus inhibe T plus fortement que la cyclosporine Le traitement antérieur par l’alemtuzumab a également été reconnu comme facteur de risque pour IRIS La base biologique d’IRIS chez les receveurs de SOT est supposé être l’inversion d’une réponse pro-inflammatoire de T & T à H & T; osuppression Un rôle potentiel des voies régulatrices T-reg et T dans la pathogenèse d’IRIS chez les receveurs de SOT a également été proposé Chez les patients infectés par le VIH, fongémie, nombre de cellules CD extrêmement faible, cryptococcose en tant que maladie définissant le SIDA , l’absence de stérilisation du LCR à la semaine, l’introduction de HAART dans les mois suivant le diagnostic de cryptococcose et une diminution rapide de la charge virale après le traitement antirétroviral ont été reconnus comme facteurs de risque d’IRIS. Un traitement immunosuppresseur puissant, tel que le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et la prednisone, et ceux qui présentent une cryptococcose disséminée IRIS peut survenir quelques jours à peine ou plusieurs mois après l’introduction de la multithérapie . semble être plus courte dans les cas d’IRIS qui impliquent le SNC Chez les receveurs de SOT, IRIS est apparu quelques semaines après le début du traitement antifongique et s’est manifesté sous forme de lymphadénite. s, cellulite, méningite aseptique, abcès cérébral, hydrocéphalie ou nodules pulmonaires Chez les transplantés rénaux, le développement d’IRIS a été temporairement associé à une perte d’allogreffe IRIS doit être distingué de l’aggravation de la cryptococcose d’autres infections opportunistes ou complications médicamenteuses Aucun marqueur spécifique ne permet d’établir de manière fiable le diagnostic d’IRIS L’examen histopathologique révèle souvent des granulomes macrophages avec ou sans nécrose, une caractéristique rarement observée lors du diagnostic initial de cryptococcose chez un hôte immunodéprimé Des modifications mineures du traitement antifongique ne sont pas justifiées à moins que des levures viables ne soient documentées en culture. Des médicaments anti-inflammatoires, tels que les corticostéroïdes à des doses équivalentes à – mg / kg de prednisone, peuvent être prescrits. considéré pour les complications majeures liées à inflammation dans le SNC et manifestations sévères de sites pulmonaires ou autres L’efficacité de la thalidomide et d’autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens reste non prouvée

Résultats

Les taux de mortalité chez les receveurs de SOT cryptococcose ont généralement varié de% à% et peut être aussi élevé que% chez ceux ayant une maladie du système nerveux central Le taux global de mortalité chez les receveurs SOT avec cryptococcose à l’époque actuelle est ~% Si la cryptococcose est limitée Dans une série de cas de méningite cryptococcique, la mortalité était corrélée à une altération de l’état mental, à l’absence de céphalée et à une insuffisance hépatique, dont la dernière était un prédicteur indépendant de la méningite cryptococcique. D’autre part, l’administration d’inhibiteurs de la calcineurine était associée indépendamment à un taux de mortalité plus faible, mais une insuffisance rénale au départ avec un taux de mortalité plus élevé . Les résultats améliorés associés aux inhibiteurs de la calcineurine sont en partie attribuables à leur synergie. interactions avec des agents antifongiques

Conclusions

La cryptococcose chez les receveurs de SOT consiste principalement en une maladie disséminée ou une méningo-encéphalite Le traitement d’induction chez ces patients doit inclure une lipidation de l’amphotéricine B, de préférence avec de la flucytosine Les patients atteints de cryptococcose pulmonaire non salivaire peuvent être traités par fluconazole. soutenir une thérapie suppressive avec fluconazole pendant – mois Une réduction rapide de l ‘immunosuppression peut être associée à IRIS qui imite une aggravation de la maladie due à la cryptococcose. Caractérisation des facteurs de risque pour IRIS, discernement de sa base immunologique, identification des marqueurs diagnostiques, et gestion optimale Les destinataires de SOT méritent des investigations futures

Remerciements

Soutien financier Institut national de la santé / Institut national des allergies et des maladies infectieuses R AI – à NS et la santé publique subventions IA et AI à JRPPotential conflits d’intérêts NS a reçu des subventions de recherche de Schering-Plough, Astellas, Enzon, et Pfizer JRP a Pfizer, Schering-Plough, Enzon, Merck et Astellas ont reçu des subventions de recherche, des honoraires de consultants et des honoraires. OL a été membre du bureau des conférenciers de Merck, Schering-Plough, Pfizer et Gilead Sciences FD: no conflicts |

L’utilisation précoce controversée et à courte durée de la thérapie de réhydratation pour le choléra

Contact Us

PEDIASLEEP
125 North Main Street
Suite 500-234
Blacksburg, VA 24060

Toll-Free: 1-800-269-8262