Pharmacocinétique et innocuité des doses uniques, multiples et de charge d’acide fusidique chez des sujets sains

Pharmacocinétique et innocuité des doses uniques, multiples et de charge d’acide fusidique chez des sujets sains

Un essai de phase de l’acide fusidique CEM-, un antibiotique de classe fusidane oral en cours de développement pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées gram-positives, évaluant pharmacocinétique et sécurité est décrit Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo L’exposition plasmatique après des doses multiples était plus élevée que pour des doses uniques, indiquant une accumulation. Les doses de charge conçues pour optimiser les effets pharmacodynamiques ont été bien tolérées et les concentrations quasi-stables de CEM- à h CEM- ont été et généralement bien toléré à toutes les doses uniques, multiples et de charge administrées

L’émergence de la résistance à Staphylococcus aureus à des β-lactamines stables à la pénicillinase, plus communément appelées S aureus résistant à la méthicilline, représente un défi majeur pour les prestataires de soins de santé La prévalence croissante et la morbidité associée au SARM hospitalier aux États-Unis au cours des dernières décennies [, -] et l’émergence plus récente et généralisée des infections à SARM communautaires [, -] sont bien documentées La reconnaissance supplémentaire des souches de SARM avec une sensibilité réduite ou une résistance complète à la vancomycine la prévalence croissante des staphylocoques multirésistants [,,], avec des options de traitement buccal limitées, souligne le besoin critique d’antimicrobiens alternatifs efficaces idéalement avec de nouveaux modes d’action pour le traitement des infections staphylococciques chez les patients hospitalisés et communautaires acide fusidique ou fusidate de sodium, un antibiotique de la classe fusidane qui est principalement actif contre les staphylocoques, inc SARM, a été utilisé dans de nombreux pays occidentaux et d’autres parties du monde pour & gt; décennies L’intérêt de l’utilité potentielle de l’acide fusidique dans le traitement des infections à SARM aux États-Unis est dû à son mécanisme d’action unique, en particulier l’inhibition de la synthèse des protéines bactériennes en se liant au facteur d’élongation G EF-G – et par son absence de résistance croisée à d’autres classes d’antimicrobiens Malgré sa longue utilisation en dehors des États-Unis, les isolats cliniques de S aureus sont généralement peu résistants, comme en témoignent les enquêtes contemporaines. L’acide fusidique a montré une activité puissante% concentration minimale inhibitrice [CMI], μg / ml et faible taux global de résistance% lorsque testé contre des isolats canadiens prélevés pendant -; en comparaison, les taux de résistance à la ciprofloxacine, à la clindamycine et à l’érythromycine étaient respectivement de%,% et% Potence similaire MIC, & lt; Une étude récente sur les isolats canadiens de SARM, y compris les staphylocoques résistants aux macrolides ou à la ciprofloxacine, a révélé des taux de résistance faibles. Parmi les staphylocoques prélevés dans les hôpitaux des pays européens, seulement% des isolats de S aureus présentaient un acide fusidique. valeurs & gt; μg / mL, et dans une autre étude, des taux de résistance très faibles% -% ont été observés dans des hôpitaux en Allemagne, en Israël, en Italie, en Pologne, en Espagne et en Suède pendant quelques années. %, ont montré des niveaux plus élevés de S aureus résistance à l’acide fusidique Les indications étiquetées pour le fusidate sodique oral Fucidin®, LEO Pharma comprennent le traitement des infections cutanées et des tissus mous, l’ostéomyélite et les infections staphylococciques réfractaires à d’autres régimes antibiotiques [- Bien que l’étiquetage spécifie une dose de mg fois par jour, le fusidate de sodium s’est avéré tout aussi efficace et a moins d’effets indésirables gastro-intestinaux lorsqu’il est administré en régime deux fois par jour pour le traitement des infections cutanées et des tissus mous. a développé un nouveau comprimé pelliculé de fusidate de sodium CEM- pour administration biquotidienne dans des essais d’efficacité. Ce rapport décrit une étude pharmacocinétique sur la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité de doses uniques. Les résultats de cette étude indiquent que des concentrations plasmatiques quasi-stationnaires de CEM- peuvent être atteintes après l’administration de la première dose en mg ou en mg d’une dose de charge. régime posologique, et que les schémas frontaux peuvent optimiser le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et de la structure de la peau ABSSSI en raison du SARM

Méthodes

Populations d’étude

L’étude a été menée d’octobre à avril à la phase 1 complète Miramar, FL Toutes les procédures d’étude étaient en conformité avec le US Code of Federal Regulations, Titre, parties, et; avec la ligne directrice de l’ICH pour une bonne pratique clinique E; et la version la plus récente de la Déclaration d’Helsinki Les sujets étaient tenus de lire, comprendre et signer un formulaire de consentement éclairé après avoir été informés de la nature et du but de l’étude, des conditions de participation et de les risques et les avantages de participer à l’étude Un total de sujets sains, hommes et femmes, âge, – années avec un indice de masse corporelle de – kg / m et un poids corporel total & gt; kg ont été inscrits dans les cohortes des sujets par cohorte dans l’étude Les femmes enceintes ou allaitantes ont été exclues; sinon, les femmes en âge de procréer devaient être sexuellement inactives ou accepter d’utiliser des méthodes contraceptives acceptables plusieurs jours avant la première dose du médicament à l’étude dans les jours suivant la réception de la dernière dose du médicament à l’étude. et étaient prêts à adhérer aux restrictions de lignes directrices de style de vie dans le protocole Sujets avec des valeurs QTc électrocardiographiques & gt; msec pour les mâles et & gt; msec pour les femmes ont également été exclues Le criblage pour l’admissibilité s’est produit jusqu’à des semaines avant l’administration et les sujets inscrits ont été admis à l’unité de recherche clinique CRU le jour avant l’administration du jour – pour chaque période posologique. après la dernière dose de médicament à l’étude dans chaque période d’étude

Conception de l’étude et protocoles de traitement

Il s’agissait d’une étude randomisée, en double aveugle, en dose croissante, contrôlée contre placebo, conçue pour évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et la tolérabilité de doses croissantes uniques et multiples de CEM; et PK, tolérance et tolérabilité des doses de charge de CEM, suivies de doses d’entretien plus faibles chez les adultes en bonne santé à jeun. Toutes les doses du médicament à l’étude comprenaient des comprimés pelliculés contenant mg ​​de fusidate de sodium CEM ou de cellulose microcristalline placebo et anhydre. lactose; USP L’étude a été menée dans des périodes Période évaluée administration à dose unique de CEM-, Période évaluée administration à doses multiples, et Revised Period a évalué l’administration d’une dose de charge de jour suivie de doses de maintenanceIn Période, sujets dans les cohortes – a reçu une dose unique de CEM – ou placebo mg, mg, mg ou mg et sont restés dans l’URC pendant h après le dosage pour l’échantillonnage PK et la surveillance de la sécurité avant le congé de la journée, les sujets des cohortes ont été réadmis à l’URC après une période de lavage de jour et Ces patients sont restés dans l’URC pendant h après la dernière dose pour la pharmacocinétique et la surveillance de la sécurité avant la sortie le jour. Des nausées et des vomissements ont été observés chez les patients recevant des doses répétées de CEM ou de placebo. des sujets dans la cohorte après réception des doses de mg multiples; Les sujets de la cohorte ont reçu seulement une dose unique de mg. Ces sujets sont retournés pour une période révisée durant laquelle ils ont reçu un régime de charge de CEM- ou de placebo mg Qh le jour suivis de mg Qh doses d’entretien pour les doses de jours. inscrits directement dans la période révisée où ils ont reçu un régime de dose de mg Qh Jour suivi de mg Qh doses d’entretien pendant jours Cohorte et les sujets sont restés dans l’URC pendant un h supplémentaire après dosage pour PK et surveillance de la sécurité avant la décharge le jour

Évaluations PK

Des échantillons de sang pour le dosage des concentrations de CEM et des analyses pharmacocinétiques ont été prélevés avant le dosage et à intervalles fréquents après le dosage, comme indiqué dans le Tableau Les concentrations plasmatiques de CEM ont été mesurées à MicroConstants San Diego, CA en utilisant une chromatographie liquide validée couplée à la spectrométrie de masse en tandem. -Méthode MS-MS avec une limite inférieure de quantification de ng / mL et une plage de validation de -, ng / mL

Tableau Pharmacokinetic PK Sampling Schedule Jour de l’étude Dosage des temps d’échantillonnage PK Période Jour Dose orale unique de CEM- ou placebo Avant et après, et,,,,,, et h après l’administration Jours – Pas d’autres doses,,, et h après l’administration Période jour CEM- ou placebo administré chaque h Avant le dosage et,,,,,,, et h après chaque dose Jours – CEM- ou placebo administré chaque h Avant le dosage et et h après chaque dose Jour Unique CEM- ou placebo le matin Avant le dosage et,,,,,,,, et h après l’administration Jours – Pas de dosage supplémentaire,,, et h après l’administration Revised Period Day CEM- ou le placebo administré chaque h Avant l’administration et,,,,,, ,, et h après chaque dose Jours – CEM- ou placebo administré chaque h Avant le dosage et et h après chaque dose Jour CEM- ou placebo dose unique le matin Avant l’administration et,,,,,,,, et h après l’administration Jours – Pas de dosage supplémentaire,,,, et h après le dosage Jour d’étude Dose d’échantillonnage PK Période Jour Dose orale unique de CEM- ou de placebo Avant l’administration et,,,,,,,, et h après l’administration Jours – Pas d’autres doses,,, et h après l’administration Jour CEM- ou placebo administré chaque h Avant l’administration et,,,,,,, et h après chaque dose Jours – CEM- ou placebo administrés chaque h Avant l’administration et et h après chaque dose Jour Dose unique de CEM ou de placebo le matin Avant l’administration et ,,,,,,,,, et h après l’administration Jours – Pas de dosage supplémentaire,,,, et h après l’administration Revised Period Day CEM- ou le placebo administré chaque h Avant le dosage et,,,,,,, et h après chaque dose Jours – CEM- ou placebo administrés chaque h Avant l’administration et et h après chaque dose Jour CEM- ou placebo dose unique le matin Avant l’administration et,,,,,,,, et h après l’administration Jours – Pas de dosage supplémentaire ,,,, et h après dosage Les estimations des paramètres ViewPK ont été dérivées des courbes de concentration plasmatique en fonction du temps pour une dose unique de CEM-in Period, après des doses de CEM- on Day in Period à quel moment a été atteint, ou après des doses le jour de la période révisée. Cmax, concentration mesurée avant Cpre et h après Cpost la ou la dose Période révisée, concentration moyenne pendant un intervalle de dosage à l’état stable Cavg, aire sous la courbe de concentration en fonction du temps AUC-t, AUC-tau, AUC-last et AUC-inf, le rapport d’accumulation Racc, le temps jusqu’à la concentration maximale tmax, la demi-vie d’élimination terminale apparente t /, la vitesse d’élimination terminale apparente du premier ordre Kel, le volume apparent de distribution Vd / F et la clairance apparente CL / F Les statistiques descriptives, y compris les moyennes arithmétiques, les écarts-types, les coefficients de variation CV%, les moyennes géométriques et médianes et les valeurs minimales et maximales ont été calculées et résumées pour chaque groupe de traitement f ou paramètres mesurés PK La proportionnalité et la linéarité de dose ont été évaluées à l’aide de méthodes graphiques et statistiques. Les concentrations plasmatiques de CEM ont été décrites par sujet, par point temporel programmé et par cohorte sous forme de tableau et de concentration pour tous les schémas thérapeutiques.

Évaluations de sécurité

Les examens de sécurité et de tolérabilité comprenaient les examens physiques, les signes vitaux, les paramètres cliniques de laboratoire, les analyses chimiques du sang, les tests hématologiques et de coagulation, l’analyse d’urine et les électrocardiogrammes standard avant l’administration et pendant et / ou après l’administration du médicament. Un événement indésirable lié au traitement a été défini comme tout événement médical indésirable chez un sujet considéré par l’investigateur clinicien comme étant lié à la MEC et non lié à une affection préexistante, à moins que la fréquence, l’intensité ou le caractère de cette affection s’est aggravé au cours de l’étude. Les anomalies cliniquement significatives ont été considérées comme des effets indésirables si elles nécessitaient une intervention médicale ou chirurgicale ou ont conduit à l’interruption ou à l’interruption du traitement. mini Pour les variables catégorielles, les statistiques descriptives incluaient les chiffres et les pourcentages par catégorie. Les effets indésirables étaient présentés selon la gravité, la relation avec le médicament à l’étude, la classification systémique, la préférence terme et niveau de dose du médicament à l’étude Les données provenant des sujets ayant reçu le placebo ont été regroupées pour analyse

Taille de l’échantillon

Une taille d’échantillon de sujets par cohorte de patients recevant des MEC et des placebos a été jugée adéquate pour caractériser la pharmacocinétique de la MEC et pour fournir des preuves suffisantes d’innocuité dans cet essai

RÉSULTATS

Population étudiée

Cette étude a inclus des sujets sains hommes et femmes Les caractéristiques démographiques étaient comparables entre les groupes CEM et placebo Tous les sujets ont été inclus dans l’analyse PK globale et l’analyse de sécurité Trente-neuf sujets inscrits ont complété le protocole de l’étude. Période a été retirée de l’étude à la discrétion de l’investigateur en raison d’un taux sérique de créatine phosphokinase CPK constamment élevé. Bien que ce patient présentait un niveau de CPK normal au moment du dépistage, son taux de CPK était Comme ces anomalies de laboratoire étaient présentes avant l’administration du médicament à l’étude, l’investigateur n’a pas estimé que cela était lié à l’administration d’acide fusidique. Ce sujet a été inclus dans les populations de sécurité et de pharmacocinétique analysées.

Résultats PK

Les estimations des paramètres pharmacocinétiques pour les échantillons plasmatiques recueillis et analysés dans l’étude sont présentées dans les tableaux – et les concentrations moyennes de CEM- obtenues dans le plasma au fil du temps après administration de doses uniques, de doses multiples ou de doses de cohortes – sont affichées graphiquement et comparées en

Tableau Paramètres pharmacocinétiques moyens pour la CEM après l’administration d’une période de dose unique Paramètre Cohorte de doses Cohorte n = Cohorte n = Cohorte n = Cohorte n = Dose mg mg mg mg Cmax, μg / mLa tmax, hb – – – – AUC-, μg × h / mLa AUC-dernier, μg × h / mL a AUC-inf, μg × h / mL a t /, ha Vz / F, La CL / F, L / ha Paramètre Dose cohorte Cohorte n = Cohorte n = Cohorte n = Cohorte n = Dose mg mg mg mg Cmax, μg / mLa tmax, hb – – – AUC-, μg × h / mLa ASC-dernière, μg × h / mL a SSC-inf, μg × h / mL a t /, ha Vz / F, La CL / F, L / ha NOTE AUC, aire sous la courbe de temps de concentration; CL / F, clairance orale apparente; Cmax, concentration plasmatique maximale mesurée; tmax, temps pour atteindre la concentration de pointe; t /, demi-vie d’élimination terminale apparente; VZ / F, volume apparent de distributionaData sont des moyennes% coefficient de variationbData sont médian rangeView Large

Tableau Paramètres pharmacocinétiques moyens pour la période d’administration à doses multiples après CEM Paramètre Cohorte de doses Cohorte n = Cohorte n = Cohorte n = Jour: première dose mg mg mg Cmax, μg / mLa tmax, hb – – – AUC-, μg × h / mLa Jour: dernière dose mg mg mg Cmax, ss, μg / mLa tmax, ss, hb – – AUC-tau, μg × h / mLa Cavg, μg / mLa t /, ha Vd, ss / F, La CLss / F, L / ha Racca Paramètre Dose cohorte Cohorte n = Cohorte n = Cohorte n = Jour: première dose mg mg mg Cmax, μg / mLa tmax, hb – – AUC-, μg × h / mLa Jour: dernière dose mg mg mg Cmax, ss, μg / mLa tmax, ss, hb – – – AUC-tau, μg × h / mLa Cavg, μg / mLa t /, ha Vd, ss / F, La CLss / F, L / ha NOTE AUC, aire sous la courbe de temps de concentration; Cavg, concentration moyenne pendant un intervalle de dosage à l’état stable; Cmax, concentration plasmatique maximale mesurée; Cmax, ss, concentration plasmatique maximale mesurée à l’état d’équilibre; CLss / F, clairance orale apparente à l’état d’équilibre; Racc, rapport d’accumulation; tmax, temps pour atteindre la concentration de pointe; tmax, ss, temps jusqu’à la concentration maximale à l’état d’équilibre; t /, demi-vie d’élimination terminale apparente; Vd, ss / F, le volume apparent de distribution à stateaData stable sont des moyennes% coefficient de variationbData sont median rangeView Large

Tableau Jour et jour Paramètres pharmacocinétiques moyens de la période CEM-in après l’administration des doses de dosage Période révisée Paramètre Cohorte de doses Cohorte n = Cohorte n = Jour: première dose mg mg Cmax, μg / mLa tmax, hb – – AUC-, μg × h / mLa Jour: dernière dose mg mg Cmax, ss, μg / mLa tmax, ss, hb – – t /, h AUC-tau, μg × h / mLa CLss / F, L / ha Vd, ss / F, La Paramètre Dose cohorte Cohorte n = Cohorte n = Jour: première dose mg mg Cmax, μg / mLa tmax, hb – – AUC-, μg × h / mLa Jour: dernière dose mg mg Cmax, ss, μg / mLa tmax, ss, hb – – t /, h AUC-tau, μg × h / mLa CLss / F, L / ha Vd, ss / F, La NOTE ASC, aire sous la courbe de temps de concentration; Cmax, concentration plasmatique maximale mesurée; Cmax, ss, concentration plasmatique maximale mesurée à l’état d’équilibre; CLss / F, clairance orale apparente à l’état d’équilibre; tmax, temps pour atteindre la concentration de pointe; tmax, ss, temps jusqu’à la concentration maximale à l’état d’équilibre; t /, demi-vie d’élimination terminale apparente; Vd, ss / F, le volume apparent de distribution à stateaData stable sont des moyennes% coefficient de variationbData sont median rangeView Large

Figure Voir grandTélécharger la lameMean CEM- Concentrations plasmatiques après des doses orales uniques et multiples Comme indiqué dans la figure ci-jointe, les sujets ont reçu des doses uniques ou multiples de mg chaque cohorte h Qh, cohorte mg, cohorte mg ou dose unique seulement de cohorte mg en Période ou, Comme montré dans la figure ci-contre, les sujets ont reçu des doses uniques ou multiples de mg par cohorte h Qh, cohorte de mg, cohorte de mg ou doses uniques seulement de mg cohorte dans Période ou, respectivement

Figure Vue grandDownload slideMean CEM- concentrations plasmatiques après la dose de charge suivie de doses de maintenance Comme indiqué dans la figure ci-contre, les sujets ont reçu les données suivantes pendant la période révisée: doses de mg toutes les h Qh le jour suivies de doses d’entretien de mg Qh cohorte ou chargement de doses de mg Qh le jour suivies de doses d’entretien de mg Qh cohorte Figure Vue largeTélécharger la lameMean CEM- concentrations plasmatiques après la dose de charge suivie de doses d’entretien Comme indiqué dans la figure, les sujets ont reçu ce qui suit pendant la période révisée: des doses de mg toutes les h Qh le jour suivies par des doses d’entretien de mg Qh cohorte ou des doses de charge de mg Qh le jour suivi de doses d’entretien de mg cohorte Qh

Période: Single Doses

Tableau et figure Les valeurs moyennes de Cmax ont augmenté de μg / mL à μg / mL proportionnellement à la dose en mg-mg. La variabilité modérée de la Cmax pour toutes les cohortes de traitement était évidente avec un CV de% -% h après réception des doses uniques dans tous les groupes de traitement Cette plage de tmax était cohérente entre les cohortes, suggérant un manque de variabilité significative du taux d’absorption des médicaments. Exposition à des doses uniques de CEM- mesurées par AUC-, AUC-last et AUC -inf augmenté de façon proportionnelle à la dose jusqu’à mg Variabilité de l’ASC-inf et de l’ASC-dernière était modérée à élevée et variait de% à% entre cohortes Estimations de CL / F moyen pour LEC-variait de L / h à L / h sur l’intervalle de dose unique testé Le volume apparent moyen de distribution Vz / F pour les CEM variait de à L, suggérant une distribution significative de ce médicament dans les tissus périphériques. Les valeurs t / observées moyennes étaient indépendantes de la dose et variaient de h à

Période: Doses multiples

Tableau et figure Concentrations maximales moyennes de CEM- à l’état d’équilibre Cmax, ss Le jour suivant les doses ont varié de μg / mL à μg / mL dans les cohortes à Concentration moyenne, Cavg, varié de μg / mL à μg / mL CEM- Cmax, ss Les valeurs de Cavg et de Cavg ont augmenté de façon proportionnelle à la dose après administration de doses multiples et la variabilité de ces paramètres était modérée,% -% Median tmax, ss survenant à environ – h après des doses multiples dans tous les groupes de traitement; cette plage était cohérente entre les cohortes et suggérait un manque de variabilité significative de l’absorption des médicaments hypertension. L’exposition aux CEM- évaluée par AUC-tau augmentait proportionnellement à la dose jusqu’à mg La variabilité de l’ASC était modérée,% -% entre les cohortes Les estimations de la clairance orale apparente moyenne à l’état d’équilibre CLss / F ont varié de L / h à L / h pour l’administration de doses multiples et ont été cohérentes sur la gamme de doses testées; Les estimations CLss / F pour l’administration de doses multiples ont été diminuées de% -% par rapport à l’administration d’une dose unique. Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre Vd, ss / F variait de L / h à L / h après l’administration de doses multiples; Ces estimations étaient cohérentes dans la gamme de doses et étaient légèrement inférieures aux valeurs d’administration à dose unique. La t / moyenne de CEM- était indépendante de la dose et variait de à h sur la gamme de doses testée. Le tableau et la figure démontrent survenus au cours de la période de dosage de jour. Raccs moyens d’accumulation Racc calculés comme Jour AUC-tau moyen / Jour AUC-Jour moyen où tau = pour les cohortes – étaient, et, respectivement

Période révisée: régimes à dose de charge

Tableaux et et Figure Dans les cohortes et, une stratégie de dose de charge a été mise en œuvre pour atteindre une cible thérapeutique de CEM plus rapidement – μg / mL Après deux doses de charge de mg Qh ou mg Qh, des concentrations plasmatiques élevées de CEM- ont été rapidement atteintes Les concentrations plasmatiques montrées dans le tableau et la figure étaient des concentrations proches de l’état d’équilibre après h Les valeurs moyennes Cmax à l’état d’équilibre le jour étaient μg / mL et μg / mL pour les cohortes et respectivement chez les sujets de cohorte. à h et μg / mL le jour après un régime d’entretien de mg Qh Tableau et Figure Chez les sujets de la cohorte, les concentrations minimales moyennes étaient de μg / mL à h et μg / mL le jour après un régime d’entretien de mg Qh.

Tableau Concentrations résiduelles plasmatiques de CEM – atteintes en cohorte et chez les sujets après administration de doses de mg / mg ou de mg / mg toutes les heures, respectivement Jour posologique Dose non Temps après chaque dose, h Délai par rapport à la première dose de charge, h CEM- creux concentration plasmatique, moyenne μg / mL ± SD Cohorte mg / mg Cohorte mg / mg ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± jour de dosage Dose non Time après chaque dose, h Temps par rapport à la première dose de charge, h Concentration plasmatique minimale CEM, moyenne μg / mL ± SD Cohorte mg / mg Cohorte mg / mg ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± Voir grand

Résultats de sécurité

L’administration par voie orale de doses uniques allant jusqu’à mg, de doses multiples allant jusqu’à mg Qh et de schémas posologiques de charge Qh le jour, suivies de doses multiples de Qh chez les adultes en bonne santé, étaient sûres et bien tolérées à toutes les doses évaluées. % des sujets de l’étude qui ont reçu des sujets sous CEM et% de placebo; la plupart ont été considérés comme d’intensité légère Aucun décès ou événement indésirable grave n’a été signalé, et aucun sujet n’a interrompu le traitement en raison d’un événement indésirable. Au niveau de la dose unique, des sujets ont présenté des nausées et des vomissements. Le groupe recevant des doses multiples a rapporté des événements indésirables, alors que chez les sujets des groupes -mg et -mg, il a été observé un événement indésirable, principalement lié à des symptômes gastro-intestinaux légers. Le seuil d’intolérance gastro-intestinale a été considéré comme le régime à doses multiples de mg a été maintenu pendant la période révisée, les schémas de dose de charge ont été bien tolérés, seul le sujet de la cohorte ayant signalé une nausée d’événement indésirable gastro-intestinal; Aucun effet indésirable gastro-intestinal n’a été rapporté chez les sujets de la cohorte. Par conséquent, les schémas de doses de charge et de maintien ont été considérés comme sûrs et bien tolérés jusqu’à une combinaison de mg / mg de CEM. niveau

Évaluations de sécurité en laboratoire

Aucune anomalie clinique ou d’électrocardiogramme cliniquement significative n’a été rapportée pour un niveau de dose, un régime ou un point temporel. Aucune tendance liée à la dose n’a été observée pour les valeurs hématologiques, de coagulation, de chimie clinique ou d’analyse urinaire. – mg / dl ont été observés chez les sujets ayant reçu plusieurs doses de mg, chez les sujets ayant reçu la dose de charge de / -mg et chez les sujets ayant reçu le schéma posologique de charge de / -mg Ces anomalies n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives

DISCUSSION

stratégie de dosage à chargement frontal pour optimiser la PK de CEM- pour le traitement de l’ABSSSI, y compris ceux dus à MRSAExposition au CEM-, mesurée par l’ASC, augmentée de manière dose-dépendante suite à l’administration de doses uniques ou multiples progressives. La base pharmacologique d’une diminution apparente de la clairance et de l’accumulation d’acide fusidique dans les schémas posologiques à doses multiples n’est pas encore comprise Schémas posologiques avec administration par voie orale mg Qh le jour, suivi de mg Qh ou mg le jour, suivi de mg Qh ont été bien tolérés et ont atteint des concentrations élevées de CEM- près de l’état d’équilibre dans h après l’administration de la première dose Dans ces schémas posologiques les concentrations ont augmenté graduellement de μg / mL le jour à μg / mL le jour chez les sujets ayant reçu le régime / -mg et de μg / mL le jour à μg / mL le jour en Ces résultats indiquent qu’une stratégie de chargement frontal est une approche viable pour atteindre rapidement et maintenir des concentrations plasmatiques élevées de CEM à des niveaux proches de l’état d’équilibre tout au long de la période d’administration sans provoquer d’intolérance gastro-intestinale ou autre. événements indésirablesApplications de la modélisation pharmacodynamique et basée sur les mécanismes in vitro soutiennent l’avantage des régimes de chargement frontal de CEM-Tsuji et al ont démontré que l’ampleur de la mort bactérienne de SARM par simulations in vitro simulées de CEM-bien corrélée avec l’ASC total des médicaments : Ratios de MIC Les schémas posologiques à chargement frontal de CEM ont atteint un rapport cible AUC: MIC de & gt; dans ce système expérimental a empêché la repousse de SARM qui a été observée avec des schémas non frontaux Ainsi, les concentrations minimales de CEM- qui atteignent des niveaux proches de l’état d’équilibre au début du traitement sont nécessaires pour assurer une exposition tissulaire adéquate. Efficacité clinique contre les souches hautement résistantes de S aureus, de staphylocoques coagulase-négatifs et de nombreuses souches de Streptococcus pyogenesOptimisation de la PK de l’acide fusidique est essentielle dans le contexte de la prise en charge clinique et des nouveaux profils de résistance chez les SARM et autres pathogènes staphylococciques les régimes doivent atteindre des concentrations plasmatiques plusieurs fois supérieures à celles de la CMI des agents pathogènes à Gram positif pour fournir suffisamment de médicament libre pour éviter le niveau élevé de liaison réversible protéine-albumine de l’acide fusidique [, -] Bien que les protéines sériques diminuent CEM- pour les agents pathogènes à Gram positif, les conditions de faible pH, telles que trouvées dans les sites d’infection purulente, peuvent abroger ces pro Les concentrations minimales de CEM qui atteignent des niveaux proches de l’état d’équilibre au début du traitement devraient assurer une exposition adéquate des tissus et une efficacité clinique même contre les souches hautement résistantes de S aureus, les staphylocoques à coagulase négative et de nombreuses souches de S pyogenes Les schémas de charge-dose ont été conçus pour atteindre les taux sanguins voir au moins le CMI pour les organismes ABSSSI avec moins de susceptibilités que S aureus, comme les streptocoques β-hémolytiques Dans les enquêtes récentes, les CMI de, et μg / mL ont été rapportés pour S. aureus, les staphylocoques à coagulase négative et les isolats de Streptococcus pyogenes, respectivement, prélevés dans des hôpitaux canadiens , et% de souches de S. aureus provenant d’hôpitaux européens ont présenté des CMI ≥ μg / mL. Gène G, y compris l’altération commune LK associée à des CMI d’acide fusidique de ≥ μg / mL En utilisant des schémas posologiques à chargement frontal, il est possible de rapi atteindre et maintenir des concentrations minimales au-delà des points de rupture établis pour les critères EUCAST de S aureus; De plus, les déterminations précédentes des fréquences de mutation in vitro pour la résistance de S aureus à l’acide fusidique devraient être réexaminées à des niveaux d’exposition plus élevés basés sur la pharmacocinétique PK ≤ μg / mL. En conclusion, les résultats de cette étude démontrent la capacité à optimiser la PK de l’acide fusidique afin de minimiser le potentiel de développement de la résistance et de maximiser la prise en charge clinique de l’ABSSSI due aux agents pathogènes gram-positifsNous remercions Cynthia Gomez et Ahmed Kousba, MD, PhD, chez MicroConstants pour son soutien dans la publication des résultats pharmacocinétiques de cette étude. Remerciements particuliers à Donald Anderson, MD, et Brian Jamieson, MD, pour leur aide dans la préparation de ce manuscritSupport financier Cempra Holdings, LLC publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Fusidic Acid entre aux États-Unis », parrainé par Cempra Phar maceuticals Conflits d’intérêts potentiels J G S et T P D étaient des employés de Cempra Pharmaceuticals lors de la planification et de la conduite de cette étude. K C, D S et P F sont tous des employés de Cempra Pharmaceuticals M J G: no conflicts |

Essais randomisés et contrôlés d’un traitement antirétroviral administré directement à des patients infectés par le VIH: questions sur la population étudiée et l’approche analytique

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