Conférence de Maxwell en Finlande: Pour la durée – Administration rationnelle des antibiotiques à l’ère de la résistance aux antimicrobiens et de Clostridium difficile

Conférence de Maxwell en Finlande: Pour la durée – Administration rationnelle des antibiotiques à l’ère de la résistance aux antimicrobiens et de Clostridium difficile

La résistance aux antimicrobiens est fréquemment associée à l’utilisation clinique des antibiotiques Cette étroite association suggère que les efforts pour gérer notre utilisation de ces puissants agents peuvent avoir un impact sur la prévalence de la résistance. Malheureusement, une seule taille ne convient pas à la réponse des agents pathogènes bactériens aux antimicrobiens. exposition Les mesures qui peuvent empêcher la résistance chez certaines espèces comme l’utilisation de plusieurs antibiotiques pour traiter la tuberculose peuvent exacerber le problème de résistance chez d’autres espèces telles que Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter baumannii. L’approche la plus simple consiste à utiliser moins d’antibiotiques et à exercer une pression moins sélective sur la flore prédominante Parmi les stratégies disponibles pour réduire l’utilisation, les réductions de durée des traitements antimicrobiens sont les plus sûres et les plus praticables pour les cliniciens praticiens. Des études s’imposent d’urgence pour définir des durées minimales de traitement afin de s’assurer que les efforts sont réduits et efficaces.

Je parlerai aujourd’hui de la façon dont nous utilisons nos agents antimicrobiens, les armes les plus puissantes de notre arsenal pour traiter les infections bactériennes graves. En particulier, je parlerai des dommages collatéraux associés à l’utilisation des antibiotiques – principalement l’émergence de la résistance et de l’infection. souches toxinogènes de Clostridium difficile – et les façons dont nous pouvons minimiser ces dommages

Les variétés de la résistance aux antimicrobiens

Le paysage de la résistance est très varié et complexe. Ainsi, les règles et stratégies efficaces pour prévenir la résistance chez certaines bactéries peuvent exacerber la résistance chez d’autres. En considérant les bactéries pathogènes, il est utile de diviser la résistance aux antimicrobiens en trois catégories: simple, modérément complexe et très complexe La résistance simple est illustrée par Mycobacterium tuberculosis, pour laquelle la résistance peut être réduite à un calcul mathématique Dans une population sensible de M tuberculosis, on peut prédire avec certitude que le taux de résistance mutationnelle à l’isoniazide sera ~ 1 × 10-6 mutants résistants / cfu Le taux de résistance mutationnelle à la rifampicine dans la même population sera d’environ 1 × 10-9 mutants résistants / cfu Le taux de résistance spontanée à ces deux agents sera donc le produit de ces 2 nombres, ou 1 × 10-15 Dans les cavités pulmonaires gravement infectées, le nombre d’unités formant des colonies M tuberculosis sera ~ 1 × 1012, donc ca On peut prédire avec certitude que l’émergence de la résistance à la rifampicine et à l’isoniazide dans cette population sera très rare. Les complications dans le traitement de la tuberculose se produisent dans le cadre de souches multirésistantes, mais les mathématiques de base restent les mêmes, car peut déterminer, résistance à M tuberculosis se produit uniquement par mutation des gènes chromosomiques et jamais par transfert de gène de résistance [1] Résistance modérément complexe est caractérisée par Staphylococcus aureus et entérocoques Résistance chez ces bactéries est, à certains égards, simple, en ce sens qu’une souche sensible Une exception à cette règle est l’émergence de souches intermédiaires de VISA S aureus à la vancomycine après une exposition prolongée à la vancomycine [2]. D’autre part, S aureus et les entérocoques sont complexes. en ce qu’ils échangent l’ADN avec une variété d’autres espèces bactériennes [3, 4] Par conséquent, il est courant de rencontrer mult souches émergentes de staphylocoques ou d’entérocoques résistant à l’infarctus, même en l’absence d’exposition préalable à des agents antimicrobiens L’émergence de S aureus multirésistantes à l’hôpital et dans la communauté et la dissémination mondiale d’un clone multirésistant d’Enterococcus faecium en sont des exemples. multirésistance aux médicaments [5, 6] Les bactéries gram-négatives non-mentmentaires Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii illustrent bien cette résistance hautement complexe. Ces bactéries possèdent un large éventail de mécanismes de résistance intrinsèque qui s’expriment en réponse à l’exposition aux antimicrobiens. P aeruginosa, en réponse à l’exposition aux antimicrobiens, pour réduire l’expression des protéines de la membrane externe porines qui permettent l’entrée dans l’espace périplasmique En outre, ils peuvent activer 1 ou plusieurs de plusieurs pompes multi-résistantes qui effluxent une variété d’antibiotiques Enfin, ils peut augmenter la production d’enzymes natives, telles que les β-lactamases, Pour réduire l’efficacité des antibiotiques spécifiques [7] Les sous-produits les plus gênants des mécanismes de résistance à la porine et à la pompe sont qu’ils confèrent une résistance à diverses classes d’antimicrobiens, ce qui peut entraîner l’exposition à une classe d’antibiotiques en émergence de la résistance à de nombreuses classes différentes

Figure 1View largeDownload slide de la résistance intrinsèque chez Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii A, état de base, dans lequel les antibiotiques β-lactame peuvent entrer dans l’espace périplasmique l’espace entre la membrane externe et la membrane cytoplasmique, où la paroi cellulaire existe et interagit avec protéines de liaison à la pénicilline, inhibant la synthèse de la paroi cellulaire menant à la mort cellulaire B, les bactéries peuvent facilement réduire leur expression des protéines de la membrane externe pores qui permettent l’entrée de β-lactames dans l’espace périplasmique Ce mécanisme en lui-même ne conduit généralement pas cliniquement significative En réponse à la pression sélective antimicrobienne, les bactéries peuvent augmenter l’expression d’une variété de pompes d’efflux multidrogue, qui comptent plusieurs agents antimicrobiens parmi leurs substrats L’activité de la pompe donne généralement des niveaux relativement faibles de résistance en l’absence d’autres mécanismes D, Augmenté expression de la β-lactamase, dans le cadre des réductions de porines et des activations de pompe d’efflux, peut entraîner des niveaux élevés de résistance aux antibiotiques β-lactamines. Figure 1Voir grandDownload slideEvolution de la résistance intrinsèque chez Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii A, état de base, dans lequel les antibiotiques β-lactam peuvent pénétrer dans l’espace périplasmique. espace entre la membrane externe et la membrane cytoplasmique, où la paroi cellulaire existe et interagir avec les protéines liant la pénicilline, inhibant la synthèse de la paroi cellulaire menant à la mort cellulaire B, Les bactéries peuvent facilement réduire leur expression des protéines de la membrane externe porines qui permettent l’entrée des bactéries β dans l’espace périplasmique Ce mécanisme n’entraîne généralement pas de niveaux cliniquement significatifs de résistance C, En réponse à la pression sélective antimicrobienne, les bactéries peuvent augmenter l’expression de diverses pompes d’efflux multidrogue, qui comptent plusieurs agents antimicrobiens parmi leurs L’activité de la pompe donne généralement relativement En présence d’autres mécanismes, l’expression accrue de la β-lactamase, dans le cadre des réductions de porines et des activations de la pompe d’efflux, peut résulter en des niveaux élevés de résistance aux antibiotiques β-lactamiques, au-delà de leur capacité à activation des mécanismes intrinsèques, à la fois P aeruginosa et A baumannii échanger facilement de l’ADN avec d’autres espèces Un exemple dramatique de cette acquisition est le rapport récent sur une comparaison d’une souche A baumannii sensible et multirésistante [8] La souche résistante contenait 86 kb région du génome codant pour> 40 déterminants conférant une résistance à au moins 7 classes d’agents antibactériens La souche sensible n’avait pas de gènes de résistance à cet endroit, suggérant l’acquisition dans un ou relativement peu d’événements génétiques L’analyse homologique suggérait que les gènes avaient été acquis P aeruginosa, les espèces de Salmonella, et Escherichia coli, entre autres

Stratégies d’utilisation d’antimicrobiens pour réduire la résistance

La fréquence de la multirésistance aux médicaments chez les bactéries modérément complexes et l’émergence de polychimiorésistances pendant la thérapie chez les bactéries hautement complexes suggèrent que plus d’antibiotiques conduiront à plus de résistance. Sélection des fluoroquinolones pour la résistance à l’imipénème chez P aeruginosa et céphalosporine La sélection de la résistance à la vancomycine chez E faecium est de 2 exemples de coélections [9, 10] Il n’est donc pas surprenant que l’utilisation de combinaisons d’antibiotiques n’ait jamais démontré réduire l’émergence de résistance chez les bactéries de routine. l’émergence a été la stratégie du «imbécile», mieux illustrée par le cycle antimicrobien ou «rotation des cultures» Dans ces plans, une classe d’antibiotiques tels que les combinaisons β-lactame / β-lactamase-inhibiteur à large spectre est utilisée préférentiellement pour une période déterminée. du temps – par exemple, 3 mois Après la période de 3 mois est terminée, les régimes empiriques sont Cette rotation se poursuit dans le but de modifier de manière intermittente la pression sélective appliquée aux bactéries résidentes. À ce jour, il n’existe pas de données convaincantes à l’appui du cyclage antimicrobien en tant que technique efficace pour le traitement des bactéries antibiorésistantes. L’absence de cyclisme à cet égard ne devrait pas surprendre En pratique, les rotations à vélo ferme sont difficiles à appliquer, compte tenu de la microbiologie variée, des profils de résistance et de l’intolérance du patient à certains antibiotiques. Plus important encore, les fondements théoriques du cyclisme les stratégies sont défectueuses La multirésistance aux médicaments qui est déjà endémique dans de nombreux hôpitaux, combinée à la capacité de certaines classes d’antimicrobiens à choisir une résistance à d’autres classes, rend pratiquement impossible la conception d’un régime réduisant la sélection. faire de la bière, du vin, du gin et du whisky une stratégie o Prévenir les maladies du foieStop les irriter La stratégie la plus raisonnable pour minimiser la résistance est d’arrêter d’irriter les bactéries – en d’autres termes, de réduire notre utilisation d’antibiotiques au strict minimum nécessaire pour traiter les patients avec des infections graves, dans l’espoir que cela réduise Pression sélective et réduire ainsi la prévalence de la résistance La pression sélective antimicrobienne peut être réduite à trois points: avant le début du traitement, en ne traitant que les patients réellement infectés; pendant le traitement, en évitant l’utilisation d’agents antimicrobiens combinés lorsqu’un seul agent suffit; et à la fin du traitement, en ne traitant que le temps nécessaire pour guérir l’infection. De nombreux efforts ont été faits pour réduire l’utilisation des antibiotiques par les médecins quand ils ne sont pas nécessaires, notamment en prescrivant des antibiotiques pour traiter les symptômes des voies respiratoires supérieures. On a découragé les allergies ou les maladies virales Bien que cette stratégie ait connu du succès, en particulier dans le traitement des infections des voies respiratoires supérieures pédiatriques [12], les défis de sa mise en œuvre dans le contexte nosocomial sont importants. traitement approprié des patients atteints d’une gamme d’infections graves, par exemple, bactériémie et pneumonie mènera à un résultat moins bon que le traitement précoce efficace [13, 14] Dans un contexte où le traitement précoce d’une infection peut entraîner une issue fatale, les médecins il est compréhensible qu’ils hésitent à refuser une thérapie s’ils ne sont pas sûrs de la nature de la maladie du patient. L’impératif de traiter avec une thérapie efficace encourage – et impose souvent – l’utilisation de la polythérapie, au moins jusqu’à ce que la cause de l’infection soit identifiée. Les tentatives d’intervention au moment de la maladie aiguë sont souvent mal reçues par les médecins traitants, réticents abandonner le contrôle de la thérapie antimicrobienne aux médecins qui ne connaissent pas leurs patients aussi bien qu’ils le fontLa stratégie la plus viable pour réduire la pression sélective antimicrobienne est de traiter les infections seulement aussi longtemps que nécessaire Les traitements de raccourcissement ne bénéficieraient pas seulement aux patients traités de manière étroite. Cependant, les preuves disponibles pour réduire les durées de traitement sont similaires à celles qui accompagnent nos régimes posologiques prolongés actuels: médiocres Dans ces circonstances, les médecins étendra souvent cours antimicrobien Ces pratiques reflètent une croyance sous-jacente selon laquelle l’administration d’agents antimicrobiens est, au pire, un choix thérapeutique neutre. L’émergence et la propagation de la résistance aux antimicrobiens, de même que l’éclosion récente de C difficile infection, sont des indications claires que de telles attitudes sont mal avisées et potentiellement dangereuses

L’état de nos connaissances sur la durée des traitements antibiotiques

Maladies sexuellement transmissibles à une seule dose, pour des raisons évidentes de mauvaise observance de la part de cette population de patients et de désir de prévenir d’autres maladies. Endocardite causée par certaines bactéries en particulier, les streptocoques viridans peuvent être raccourcis à 2 semaines si la pénicilline est combinée avec un aminoglycoside Traitement de la pharyngite streptococcique du groupe A avec pénicilline nécessite 10 jours pour éliminer efficacement la colonisation La durée du traitement a été étudiée intensivement dans la tuberculose dans le but de réduire la durée de la thérapie au plus court possible sans compromettre l’efficacité. Les recommandations de l’IDSA pour le traitement des infections spécifiques illustrent à quel point notre connaissance des durées de traitement requises est limitée dans la plupart des cas. Trois jours de traitement sont recommandés pour la diarrhée du voyageur, bien que l’auteur s reconnaît qu’un jour semble être tout aussi efficace [15] Il n’y a aucune mention de la durée du traitement de la cellulite de routine [16] Un traitement de 3 à 7 jours est recommandé pour le traitement de la bactériurie asymptomatique [17] – 21 jours, selon l’agent pathogène «basé davantage sur la tradition que sur des données factuelles» [18, p 1281], alors que les infections des membres inférieurs chez les patients diabétiques peuvent être traitées pour 1, 2, 4 ou 4 semaines, selon la gravité de l’infection [19] Comme suggéré par la variation même dans les indications, il y a peu de preuves pour la plupart de ces recommandations Les recommandations pour le traitement des infections des plaies abdominales sont éminemment pratiques et raisonnables – « [antimicrobien ] le traitement des infections établies doit être poursuivi jusqu’à la résolution des signes cliniques de l’infection, y compris la normalisation de la température et le nombre de GB et le retour de la fonction gastro-intestinale « – mais ils sont basés sur la résultats d’une seule étude non contrôlée [20, p 1001] Un examen plus détaillé des recommandations pour le traitement de la pneumonie acquise dans la communauté CAP est instructif Les anciennes versions 1998 et 2000 des lignes directrices contenaient le commentaire suivant: « Nous ne connaissons aucun « Cette déclaration a été suivie par la déclaration que les patients doivent être traités pendant 72 h après qu’ils soient devenus afébriles Directives révisées dans l’état de 2007, » Les patients atteints de PAC doivent être traités pour un un minimum de 5 jours de preuve de niveau I, devrait être fébrile pendant 48-72 h, et ne devrait pas avoir plus d’un signe d’instabilité clinique associé à la PAC avant l’arrêt du traitement de niveau II »[21, p 530] Aucune de ces recommandations soutenu par des essais cliniques prospectifs et bien contrôlésSi est-ce que le CAP doit être traité? Il est instructif de revoir la littérature originale sur le traitement du pneumocoque pneumo Dans un rapport de 1943 sur le traitement de 500 patients avec la pénicilline, Keefer et al [22], se référant au sous-ensemble de patients atteints de pneumonie à pneumocoque, a déclaré: «Il est clair à partir des cas rapportés que … de nombreux patients ont récupéré 100 000 unités administrées sur une période de deux à trois jours »Dawson et Hobby [23], dans leur rapport de 1944 sur le traitement de 100 patients atteints de pénicilline, ont déclaré:« En général, les résultats étaient satisfaisants avec des doses de 10 000 unités toutes les quatre heures. »Dans un autre rapport de 1944, Tillett et coll. [24] ont indiqué qu’on peut voir que« la plupart des patients, 31, ont été traités pendant 3 à 4 jours dans ce groupe, quand aucun facteur de complication [principalement « En 1945, Meads et la Finlande [25] ont traité les patients atteints de pneumonie à était resté en dessous de 100 ° F pendant 12 heures … puis administré pendant deux ou trois jours supplémentaires « Quarante-quatre des 54 patients survivants sur les 44 qui ont survécu, 2 retapés Un rechuté avec le même sérotype pneumococcique après avoir reçu seulement 24 h de L’autre rechute 10 jours après le traitement, avec un organisme de sérotype différent Malgré ce succès remarquable, ces rechutes pèsent lourdement sur les auteurs, les amenant à suggérer, « le besoin de poursuivre le traitement même après que la fièvre et les symptômes disparaissent est suggéré par les rechutes survenues dans cette série « En 2006, el Moussaui et al [26] ont publié un essai prospectif, randomisé et randomisé comparant 3 jours versus 8 jours de traitement par l’amoxicilline pour le traitement de la pneumonie acquise en communauté. Le schéma posologique était équivalent en efficacité au schéma posologique de 8 jours Bien que cette étude ne soit pas définitive, il est hautement suggestif que les observations originales des investigateurs précoces de la pneumonie soient valides Alors pourquoi nous a-t-il fallu 60 ans pour revenir à ce point

Qu’est ce qui ne s’est pas bien passé

Les antibiotiques ont été une découverte merveilleuse, et le potentiel commercial a été facilement reconnu par les compagnies pharmaceutiques, menant à des efforts massifs de découverte d’antibiotiques. Ces efforts ont été un énorme succès, conduisant à l’introduction d’un nombre croissant d’agents antimicrobiens à large spectre Il est peut-être pardonnable qu’une attitude se soit développée que nous ayons des maladies infectieuses en fuite et que bientôt nous aurions un antibiotique pour chaque infection Parmi les commentaires les plus révélateurs de la journée par William H Stewart, alors Surgeon General, que « il est temps de fermer le livre sur les maladies infectieuses » [27] Il est également un fait que les antibiotiques sont des médicaments remarquablement sûrs en dehors des dommages collatéraux Cela a conduit à leur utilisation par un une grande variété de médecins, dont beaucoup ont développé leurs propres méthodes de pratique avec eux Les antibiotiques sont très différents des médicaments les plus couramment prescrits, toutefois, ils ne sont conçus que pour une durée limitée. Un examen des 50 principales marques prescrites du site Web Humana [28] a révélé que seul Levaquin, le seul agent antimicrobien de la liste, est couramment utilisé dans un délai limité varicelle. Les médecins ne se sentaient guère obligés de limiter la thérapie aux antibiotiques, car la plupart ne limitaient pas leurs thérapies à d’autres choses. On ne peut jamais négliger l’importance de l’argent dans les événements humains. de la part des sociétés pharmaceutiques de parrainer la recherche sur les raccourcissements de la thérapie, et la résistance n’est pas une préoccupation majeure lorsque vous envisagez de libérer un nouvel antibiotique avec un spectre plus large à l’avenir Malheureusement, les antibiotiques ont été au centre d’un scandale important. leur histoire, quand il est devenu évident que Henry Welch, l’éminent expert en antibiotiques et le directeur de la Food and Drug Administration des États-Unis La Division des antibiotiques avait accepté de grosses sommes d’argent de l’industrie pharmaceutique tout en faisant la promotion de leurs intérêts dans les journaux qu’il publiait et la conférence qu’il parrainait. [29] Peut-être la perspective la plus difficile à comprendre est-elle être la solution plutôt que la cause de la résistance Il suffit de regarder le site Web «Get Smart» du Center for Disease Control http://www.cdcgov/schmart, qui a été conçu pour informer le grand public sur le problème de la résistance aux antimicrobiens Dans un article clairement conçu pour parler des facteurs qui aggraveront la résistance, le site recommande aux patients de «[terminer] la prescription même si vous vous sentez mieux». Cela peut être un excellent conseil quand on veut que les patients prennent cours adéquat pour traiter une infection, mais il est un mauvais conseil pour prévenir la résistance Que des traitements prolongés sont associés à une résistance accrue est document ed par 2 études récentes sur le traitement de la pneumonie [30, 31] Nous devons faire passer nos messages directement

Où allons-nous à partir d’ici

Il sera très difficile de modifier les pratiques de prescription des médecins pour raccourcir les cours thérapeutiques sans une preuve solide appuyant l’innocuité et l’efficacité de ces changements. Nous avons donc besoin d’études randomisées bien contrôlées sur les maladies infectieuses de routine pour définir les cours minimaux et sûrs. les schémas thérapeutiques optimaux Pour des raisons évidentes, il est peu probable que l’industrie pharmaceutique soit un partisan majeur de cette recherche, sauf dans le cas peu fréquent qu’un produit spécifique serait favorisé par son utilisation dans un cycle plus court. Importance sociétale de la préservation de l’activité À cette fin, le groupe de travail IDSA Research on Resistance a entamé un dialogue avec des responsables de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses afin de promouvoir le lancement de ces enquêtes. paradigme étudie un essai d’otite moyenne contrôlée par placebo, un Un essai de PAC armé pour examiner la valeur de la thérapie combinée et la durée du traitement, et un essai de 3 à 7 jours de cellulites simples On espère que ces études serviront de nid pour le développement d’un réseau de facto de sites qui effectuera des études cliniques pour définir la thérapie antimicrobienne optimale pour une variété de syndromesLes fonctionnaires des National Institutes of Health ont été réceptifs à ces suggestions Compte tenu de l’importance de ce travail, il sera également important d’engager d’autres grands organismes de financement, y compris le ministère de Anciens Combattants, le Département de la Défense et la Fondation Bill et Melinda Gates, entre autres

Une période de défis et d’opportunités

Même si cela ne semble pas toujours être le cas, en tant que médecins spécialistes des maladies infectieuses, nous vivons une période de grandes opportunités découlant de la nature dynamique de la prestation des soins de santé aux États-Unis. reconnaître que les infections nosocomiales constituent un problème de sécurité majeur et peut-être majeur pour les patients de notre temps. La lenteur relative avec laquelle les médecins et les administrateurs hospitaliers ont abordé de nombreuses questions entourant les infections nosocomiales a incité les organismes de réglementation et le public à adopter des changements institutionnels. traiter directement les problèmes des infections nosocomiales en général et de la résistance aux antimicrobiens en particulier. À titre d’exemple, le ministère des Anciens Combattants a récemment entrepris un vaste effort pour contrôler la propagation du S aureus résistant à la méthicilline dans son système hospitalier. favoriser l’identification et l’isolement des colonisateurs d Les patients et pour promouvoir de meilleures pratiques de contrôle des infections À l’heure actuelle, 24 États ont des règlements exigeant la déclaration publique ou privée des taux d’infection [32], et le Centre for Medicare et Medicaid Services a récemment annoncé des plans pour refuser Pour être évitable en utilisant les meilleures pratiques Enfin, il n’est pas nécessaire de chercher loin sur Internet pour trouver des avocats opportunistes qui recherchent des patients victimes d’infections nosocomiales, en particulier celles causées par des bactéries résistantes. La mise en œuvre initiale des plans ci-dessus sera controversée. Il en résultera certainement des problèmes et des conséquences imprévues qui devront être résolus. Aucun de ces problèmes n’aboutira à un abandon des plans ou à un renversement de la tendance à détenir des individus et des institutions responsables d’infections nosocomiales jugées évitables. formidables opportunités pour infectieuse Pour la première fois en mémoire, nos connaissances et notre expertise seront essentielles à la mise en œuvre réussie et au développement de changements généralisés dans notre système de santé. Parce que l’argent et la réputation seront en jeu pour les systèmes hospitaliers, médecins experts en maladies infectieuses et infections. le contrôle sera donné à la table comme jamais auparavant Il est essentiel que nous occupions ce poste et que nous utilisions nos positions pour promouvoir l’organisation et la diffusion des connaissances disponibles, ainsi que les futures études visant à clarifier les meilleures pratiques, y compris l’optimisation des traitements antimicrobiens

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels LBR a été consultant pour Wyeth, Johnson & amp; Johnson, Novexel, Pfizer et Cadence; a servi sur le bureau des conférenciers pour Arpida; et a siégé à un comité de surveillance de la sécurité des données pour Paratek

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