La mise en œuvre extensive de la thérapie antirétrovirale hautement active montre un grand effet sur les marqueurs de survie et de substitution chez les enfants infectés verticalement par le VIH

La mise en œuvre extensive de la thérapie antirétrovirale hautement active montre un grand effet sur les marqueurs de survie et de substitution chez les enfants infectés verticalement par le VIH

Nous avons réalisé une étude observationnelle rétrospective des enfants infectés verticalement par le virus de l’immunodéficience humaine – pour évaluer l’efficacité des thérapies antirétrovirales sur la survie et les marqueurs de substitution au niveau de la population Les enfants ont été divisés en groupes selon les protocoles ART utilisés pendant la période de suivi: période calendaire CP – traitement combiné reçu avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI; CP – a bénéficié de la mise en œuvre de multithérapies antirétrovirales hautement actives avec des INTI de médicaments, des inhibiteurs de protéase et des non-INTI; Les patients du groupe PC ont eu des périodes de survie plus longues statistiquement significatives, une charge virale plus faible, une proportion de VL indétectable et un nombre de lymphocytes T plus élevés. La multithérapie antirétrovirale est efficace au niveau de la population. , et augmentant la survie dans un pourcentage plus élevé d’enfants infectés par le VIH

L’introduction de HAART a diminué les taux de mortalité chez les adultes et les enfants infectés par le VIH et s’est avérée efficace pour supprimer la charge virale VL et augmenter le nombre de cellules CDT chez les enfants Cependant, nos connaissances actuelles les schémas thérapeutiques ne convenaient pas aux enfants et compromettaient ainsi leur administration et / ou leur observance, ou la pharmacocinétique était inadéquate En fait, plusieurs traitements antérieurs n’ont pas réussi à supprimer la réplication du VIH chez les enfants parce que les concentrations médicamenteuses optimales requises n’ont jamais été atteintes. Deuxièmement, nos stratégies actuelles sont principalement basées sur les résultats d’essais cliniques prospectifs dans lesquels les enfants et leur adhésion au traitement étaient fermement contrôlés, tandis que le manque de conformité est généralement l’une des principales causes de mauvais taux de réponse chez les enfants , les études d’observation et de cohorte permettent l’analyse de l’efficacité réelle de différentes thérapies Le comportement des principaux marqueurs de la progression vers le SIDA chez les enfants infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral en dehors du cadre contrôlé des essais cliniques est rare. À cet égard, nous manquons de données sur l’évolution du VL plasmatique thérapie chez ces enfants Notre objectif était de comparer l’efficacité de plusieurs stratégies thérapeutiques au cours des années en surveillant les marqueurs les plus importants de la progression vers le SIDA et les taux de mortalité chez les enfants infectés par le VIH au niveau de la population

Matériaux et méthodes

Population et plan d ‘étude Il s’agit d’ une étude rétrospective des enfants verticalement infectés par le VIH observés au cours des soins dans les services pédiatriques des grands hôpitaux de référence pédiatriques espagnols Hôpitaux « Gregorio Marañó », « de Octubre », « La Paz » et « Carlos III » à Madrid, Espagne Les critères d’inclusion impliquaient une quantification des CD et VL et un suivi de ≥ mois. Dans une cohorte initiale d’enfants infectés par le VIH, les enfants étaient exclus car nous manquions de données concernant leur suivi. ont été exclus pour avoir & lt; mois de suiviTous les nourrissons ont reçu un diagnostic d’infection par le VIH sur la base des résultats positifs de la PCR ADN et des tests de culture virale La classification clinique était basée sur les directives révisées du CDC a été menée conformément à la déclaration d’Helsinki et approuvée par les comités d’éthique de tous les hôpitaux concernés. Les enfants ont eu des visites de suivi au moins tous les mois avec des entretiens répétés, des examens physiques et des prélèvements sanguins, conformément aux directives publiées. sous-ensembles dans le sang périphérique ont été quantifiés par cytométrie de flux FACScan, systèmes d’immunocytométrie Becton-Dickinson , et les niveaux d’ARN-VIH ont été mesurés dans le plasma avec un dosage RT-PCR quantitatif Amplicor Monitor; Roche Diagnostic Systems Aucune approche stricte concernant le traitement antirétroviral ART Au lieu de cela, chaque pédiatre a administré le traitement antirétroviral approprié et modifie les médicaments en fonction de son interprétation des données du patient et des directives internationales CDC et européennes La réponse au traitement a été évaluée tous les mois par une évaluation en série du pourcentage de cellules CD, du pourcentage de lymphocytes T CD, et de la VL et des données cliniques. Exposé des résultats Analyses descriptives ont été administrés et la proportion d’enfants traités au fil du temps Lorsqu’un enfant dans une année civile a changé ses protocoles ART ou médicaments antirétroviraux PI ou INNTI, nous les avons comptés autant de fois s ils ont changé Sur cette base, les enfants ont été divisés en groupes selon les protocoles ART utilisés pendant la période de suivi, selon la période de calendrier CP CP – enfants comprenant qui ont reçu un traitement combiné avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI Plus de% des enfants ne recevaient pas d’ARV et>% recevaient une monothérapie CP – enfants comprenant un TARV avec des médicaments INTI, IP et INNTI Moins de% des enfants recevaient un TARV comprenant des enfants recevant un TARV avec une utilisation plus large du nelfinavir et de l’éfavirenz Plus de% des enfants recevaient un traitement HAART et <%> ne recevaient pas de TAR

Figure Vue largeTélécharger DiapositiveUtilisation des protocoles antirétroviraux A et antirétroviraux B par les enfants infectés par le VIH, selon l’année civileFigure View largeTélécharger DiapositiveUtilisation des protocoles antirétroviraux A et médicaments antirétroviraux B par les enfants infectés par le VIH, selon l’année civile Résultats Nous avons évalué le temps décès calculés pour chaque PC et regroupés selon la distribution du principal type de TAR administré au fil du temps Nous avons également calculé le nombre moyen de lymphocytes T CD et le logarithme VL par année, à considérer comme mesure représentative de chaque patient par année et CP Pourcentages de CD Les cellules T et VL ont été calculées uniquement dans des groupes intégrés par & gt; enfants Nous avons calculé le pourcentage d’enfants ayant des pourcentages de cellules T CD de <%,% -% et>%; et le pourcentage d’enfants avec des valeurs VL de & lt ;, – & gt; copies / mL / an et CP Ces numérations de lymphocytes T CD et VLs ont ensuite été utilisés pour mesurer les changements au cours de chaque CP et ont été tracés par CP et âge L’âge apparaît sur l’axe des abscisses, exprimé en valeurs moyennes de l’intervalle qu’il représente, par exemple, l’intervalle entre et les années d’âge est reflété comme « âge, années » Analyse statistique Nous avons déterminé la progression vers la mort Méthode de Greenwood par courbes de Kaplan-Meier Les groupes ont été comparés par le test Mantel-Haenszel Nous avons estimé la proportion relative RP de survie par régression Cox proportionnelle au risque selon l’effet du CP, et l’avons ajustée par d’autres déterminants potentiels, tels que Pourcentage de lymphocytes T CD et CD, VL, âge et diagnostic du SIDA à l’entrée de chaque PC Toutes les variables listées ont été utilisées ensemble pour calculer le RP ajusté de survie. Nous préférons exprimer le RP de survie parce que nous voulons mettre en évidence les avantages de f HAART, comme les marqueurs de survie Le CP a été introduit dans le modèle comme une variable dépendant du temps. Dans cette étude, la date de naissance était supposée être le moment de l’infection Pour chaque CP, le temps de la naissance à la mort a été subdivisé en plusieurs périodes. Les enfants sont entrés dans le risque fixé à la date de naissance, la date d’entrée dans le groupe de cohorte, ou la date au début de chaque PC Dans CP, par exemple, si un enfant individuel était inclus dans la période d’étude à l’année d’âge, il a été évalué à l’âge, ou années, correspondant à chaque année de la période d’étudeDifferences en proportion des enfants infectés par le VIH par CD comptes et VL ont été analysés par test exact de Fisher Pour les besoins de cette analyse, les enfants étaient répartis selon l’âge de telle sorte que lorsque nous analysions une période, aucun enfant n’était intégré dans & gt; groupe d’âge Par exemple, lorsqu’un enfant était âgé d’un an, il n’était inclus que dans un seul CP

Résultats

Les caractéristiques démographiques, cliniques, immunologiques et virologiques des enfants infectés par le VIH à l’entrée de chaque PC sont illustrées dans le tableau Au cours de la période de suivi, les enfants ont développé le SIDA

Table View largeTélécharger les paramètres cliniques, immunologiques et virologiques des enfants infectés par le VIH à l’entrée dans chaque période de calendrierTable View largeTélécharger les paramètres cliniques, immunologiques et virologiques des enfants infectés par le VIH à l’entrée dans chaque période calendaireNous avons évalué la survie par rapport au CP et l’âge, comme le montre la courbe de Kaplan-Meier dans la figure Les taux de survie plus longs étaient évidents pour le CP que pour le CP ou le CP, ces différences étant statistiquement significatives dans tous les cas P & lt; Les proportions relatives brutes et ajustées de la survie par PC ont également été calculées. Pour le taux de survie brut RP, le CP et le CP ont présenté des différences statistiques avec le CP P & lt; Les différences entre CP et CP étaient également statistiquement significatives RP; % CI, -; P = Lorsque les valeurs RP ont été ajustées pour chaque CP, ces différences étaient également statistiquement significatives hémostase. Les valeurs de RP statistiquement significatives des variables du modèle ajusté étaient les suivantes: pour les cellules T CD% CI, -, pour les cellules T CD% CI , -, pour log VL% CI, -, pour l’âge% CI, -, et pour AIDS% CI, – Cependant, les différences entre CP et CP n’étaient pas statistiquement significatives

Figure Vue largeTélécharger le graphiqueKaplan-Meier courbe de survie, classés selon la période du calendrier CPFigure View largeTélécharger le graphiqueKaplan-Meier courbe de survie, classés selon la période civile CPLa proportion d’enfants stratifiés par les niveaux VL a été évaluée chiffre Le pourcentage d’enfants avec VL & lt; les copies / ml étaient plus longues en CP que dans les autres périodes Nous avons également trouvé un pourcentage moindre d’enfants avec des niveaux de LV plus élevés & gt ;, copies / mL en CP qu’en CP ou CP Les valeurs les plus faibles des niveaux VL ont été trouvées en CP en VL ont été trouvés en comparant les enfants de CP à ceux du même âge de CP et CP Les différences entre VL chez les enfants dans CP et CP étaient très petites

Figure Vue largeDownload slideVirus charge VLs; & lt ;, -, et & gt; copies / ml dans le sang périphérique dans les différents groupes d’enfants infectés par le VIH, selon la période de calendrier CP et l’âge Les chiffres sous les chiffres représentent le nombre d’enfants dans chaque catégorie d’âge Pendant chaque période de temps, nous avons comparé le pourcentage d’enfants infectés par le VIH avec des charges virales de & gt ;, copies / mL aCP – versus CP – bCP – versus CP – cCP – versus CP – ns, Not significantFigure View largeDownload slideVirus charge VLs; & lt ;, -, et & gt; copies / ml dans le sang périphérique dans les différents groupes d’enfants infectés par le VIH, selon la période de calendrier CP et l’âge Les chiffres sous les chiffres représentent le nombre d’enfants dans chaque catégorie d’âge Pendant chaque période, nous avons comparé le pourcentage d’enfants infectés par le VIH avec des charges virales de & gt ;, copies / mL aCP – versus CP – bCP – versus CP – cCP – versus CP – ns, non significatif dans CP, &% des enfants avait des pourcentages de lymphocytes T CD>%, c.-à-d., une valeur du système immunitaire préservée La différence entre cette CP et les autres étaient statistiquement significatives Une très petite proportion des enfants présentait des pourcentages de lymphocytes T CD%, c.-à-d. vu entre le CP et le CP CP avaient des valeurs plus élevées que le CP, en particulier à partir des années d’âge

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Valeurs du pourcentage de cellules T CD & lt;%,% -% et & gt;% du sang périphérique dans les différents groupes d’enfants infectés par le VIH selon la période CP et l’âge Les chiffres sous les figures représentent les Nous avons comparé le pourcentage d’enfants infectés par le VIH avec des pourcentages de cellules T CD de & gt;% aCP – versus CP – bCP – versus CP – cCP – versus CP – Voir la figure pourcentage de lymphocytes T CD & lt;%,% -% et & gt;% dans le sang périphérique dans les différents groupes d ‘enfants infectés par le VIH selon la période CP et l’ âge Les chiffres sous les figures représentent le nombre d ‘enfants dans chaque âge Nous avons comparé le pourcentage d’enfants infectés par le VIH avec des pourcentages de cellules T CD de% aCP – versus CP – bCP – versus CP – cCP – versus CP –

Discussion

Nous avons divisé le temps d’étude entre et en sous-périodes en fonction du pourcentage d’enfants recevant une multithérapie: CP – et CP – Les premières années de traitement antirétroviral chez les enfants étaient confrontées à des limites importantes car les formulations pédiatriques approuvées étaient rares, avec une mauvaise administration et observance L’introduction de nouvelles formulations de nelfinavir et d’efavirenz dans a étendu l’utilisation de HAART à un plus grand nombre d’enfants infectés par le VIH. Ceci est reflété dans nos données actuelles, qui indiquent une nette amélioration de la survie, une diminution des niveaux de VL, Le contrôle de la réplication virale Le plasma VL est connu pour avoir une valeur pronostique Ainsi, le contrôle de la réplication du VIH tout en recevant HAART permet une augmentation du nombre de cellules CDT. et la fonction , conduisant à une diminution des infections opportunistes et des tumeurs Bien que la multithérapie atteigne rarement sa suppression soutenue chez les enfants , l’impact des nouveaux médicaments et protocoles de HAART sur la PC a démontré la réduction de la LV et la restauration des numérations CDT Ceci expliquerait l’augmentation de la survie observée dans notre cohorte d’enfants, en accord avec les rapports précédents Cependant, la RP de CP et de CP a diminué après ajustement des calculs de numération des lymphocytes T CD, CD T, log VL, âge et diagnostic du SIDA. Ceci pourrait être la conséquence de l’effet de ces variables sur le type de TAR. administré après chaque visite chez le pédiatre Notre étude démontre une récupération globale chez les enfants dans les stades cliniques, immunologiques et virologiques pires sur la mise en œuvre de nouveaux médicaments antirétroviraux plus efficaces dans notre modèle multivarié, valeur des lymphocytes T CD, VL, et diagnostic antérieur du SIDA avait une signification statistique, comme prévu De plus, les numérations de cellules T CD pourraient être directement associées à la survie dans les modèles de régression de Cox ajustés. Ceci est en accord avec notre Chez les enfants infectés par le VIH, un faible nombre de cellules T CD est directement associé à la progression clinique et à la réponse au traitement antirétroviral De plus, l’âge était inversement proportionnel à la survie. la population étudiée La présente étude a débuté lorsque le traitement combiné était utilisé. À ce moment-là, certains enfants infectés par le VIH recevaient déjà un traitement, mais pas de multithérapie. Beaucoup d’entre eux étaient à un stade avancé d’infection. , dans une moindre mesure, pendant la PC – Un taux élevé de transmission verticale du VIH a persisté pendant la période de – Beaucoup de ces enfants infectés par le VIH sont morts durant les premières années de la vie, affectant négativement la courbe de survie. , beaucoup de ceux qui ont survécu avaient une espérance de vie plus longue Au fil des ans, les enfants qui étaient mieux adaptés à l’infection ont survécu et ont fini par être ajoutés au groupe d’enfants infectés par le VIH traités par combinaison Dans notre étude, nous avons constaté que les taux de LV étaient plus faibles chez les enfants plus âgés infectés par le VIH, peut-être à la suite d’un processus de sélection naturelle, peut-être parce qu’ils sont immunologiquement Pour cette raison, dans le modèle de régression de Cox ajusté, l’âge a été inclus comme covariable, et les valeurs de RP ont été corrigées par l’âge. La réponse à la thérapie a été démontrée L’adhésion des enfants au traitement antirétroviral n’a pas été rigoureusement surveillée dans cette étude, contrairement aux essais cliniques standard. Cela peut avoir un de nos résultats Cependant, les données présentées ici dérivent de la pratique clinique de routine. En outre, avec le développement de traitements antirétroviraux et prophylactiques pour les infections opportunistes s, pour de nombreux enfants, l’infection à VIH est devenue une maladie chronique Aussi, au cours des dernières années, le diagnostic précoce d’infection par le VIH s’est amélioré. Maintenant, il est plus rapide parce qu’il y a plus d’informations et la maladie des mères infectées par le VIH est mieux contrôlée. Le traitement antirétroviral des enfants infectés par le VIH commence tôt Ces facteurs pourraient influencer la survie des enfants infectés par le VIH, et ces facteurs n’ont pas été analysés dans cette étude. Notre étude montre la grande efficacité du traitement antirétroviral au niveau de la population. Cependant, les toxicités associées à son utilisation à long terme peuvent largement l’emporter sur l’initiation précoce du traitement chez les enfants cliniquement stables et dont l’état immunitaire est relativement préservé . Des recommandations récentes pour les adultes et les enfants lumière des défis à long terme des ART chroniques Par conséquent, de futures études pour concevoir des stratégies thérapeutiques plus efficaces et plus fiables sont requis

Reconnaissance

Nous remercions Vanessa Campo-Ruiz pour son aide dans la traduction et l’édition de l’article

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